Lipid-derived electrophiles mediate the effects of chemotherapeutic topoisomerase I poisons.
Lipid-derived electrophiles mediate the effects of chemotherapeutic topoisomerase I poisons.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2020.11.011
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发表时间：
2021-06-17
影响因子：
8.6
通讯作者：
Kron SJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Flor A;Wolfgeher D;Li J;Hanakahi LA;Kron SJ
拓扑异构酶1（Top1）可逆地切割染色体DNA以松弛在转录、复制、染色质组装和染色体凝聚期间积累的应变。Top1毒素喜树碱通过将酶捕获在共价复合物Top1 cc中来靶向癌细胞，Top1 cc通过酪氨酸-3 ′磷酸键与切割的DNA连接。体外机制研究指向界面抑制，其中喜树碱结合Top1-DNA界面稳定Top1 cc。在这里，我们提出了一个互补的共价机制，在体内是至关重要的。我们观察到，喜树碱诱导氧化应激，导致脂质过氧化，脂质衍生的亲电体积累和Top1中毒通过共价修饰。亲电试剂4-羟基-2-壬烯醛（HNE）可以单独诱导Top1 cc，并与Top1活性位点的半胱氨酸巯基形成迈克尔加合物，从而可能阻止酪氨酸去磷酸化和3 'DNA磷酸释放。因此，喜树碱可以利用Top1中的生理性基于半胱氨酸的氧化还原开关来介导它们对快速增殖的癌细胞的选择性毒性。喜树碱是重要的化疗药物，通过捕获与切割的DNA共价结合的蛋白质来毒害Top1。在这里，我们表明喜树碱和其他Top1毒药诱导氧化应激和脂质过氧化，导致Top1的脂质衍生的亲电修饰。这种共价作用机制可能决定体内细胞毒性。
Topoisomerase 1 (Top1) reversibly nicks chromosomal DNA to relax strain accumulated during transcription, replication, chromatin assembly and chromosome condensation. The Top1 poison camptothecin targets cancer cells by trapping the enzyme in the covalent complex, Top1cc, tethered to cleaved DNA by a tyrosine-3′ phosphate bond. In vitro mechanistic studies point to interfacial inhibition, where camptothecin binding to the Top1-DNA interface stabilizes Top1cc. Here we present a complementary covalent mechanism that is critical in vivo. We observed that camptothecins induce oxidative stress, leading to lipid peroxidation, lipid-derived electrophile accumulation and Top1 poisoning via covalent modification. The electrophile 4-hydroxy-2-nonenal (HNE) can induce Top1cc on its own and forms a Michael adduct to a cysteine thiol in the Top1 active site, potentially blocking tyrosine dephosphorylation and 3′ DNA phosphate release. Thereby, camptothecins may leverage a physiological cysteine-based redox switch in Top1 to mediate their selective toxicity to rapidly proliferating cancer cells. The camptothecins are important chemotherapy agents that poison Top1 by trapping the protein covalently bound to cleaved DNA. Here, we show camptothecins and other Top1 poisons induce oxidative stress and lipid peroxidation, resulting in modification of Top1 by lipid-derived electrophiles. This covalent mechanism of action may determine cytotoxicity in vivo.
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影响因子：
--
作者：
Ayala A;Muñoz MF;Argüelles S
通讯作者：
Argüelles S
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2.9
作者：
Elsea, SH;Westergaard, M;Osheroff, N
通讯作者：
Osheroff, N
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15.9
作者：
Hiraoka, W;Vazquez, N;Pommier, Y
通讯作者：
Pommier, Y
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5.8
作者：
Craig, R;Beavis, RC
通讯作者：
Beavis, RC
DOI：
10.1042/bcj20160583
发表时间：
2018-01-23
期刊：
The Biochemical journal
影响因子：
--
作者：
Delgado JL;Hsieh CM;Chan NL;Hiasa H
通讯作者：
Hiasa H