Discovery of nonpeptide 3,4-dihydroquinazoline-4-carboxamides as potent and selective sst2 agonists.
Discovery of nonpeptide 3,4-dihydroquinazoline-4-carboxamides as potent and selective sst2 agonists.
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DOI：
10.1016/j.bmcl.2020.127391
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发表时间：
2020-09-01
影响因子：
2.7
通讯作者：
Zhu Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhao J;Wang S;Han S;Kim SH;Kusnetzow AK;Nguyen J;Rico-Bautista E;Tan H;Betz SF;Scott Struthers R;Zhu Y
非肽类sst 2激动剂可为肢端肥大症、类癌和神经内分泌肿瘤患者提供新的治疗选择。我们在药物化学方面的努力已经发现了作为SST 2激动剂的新型3，4-二氢喹唑啉-4-甲酰胺。这类分子对sst 1、sst 3、sst 4和sst 5受体表现出优异的人sst 2效力和选择性。先导化合物3-（3-氯-5-甲基苯基）-6-（3-氟-2-羟基苯基）-N，7-二甲基-N-{[（2S）-吡咯烷-2-基]甲基}-3，4-二氢喹唑啉-4-甲酰胺（28）对主要CYP 450酶（2C 9、2C 19、2D 6和3A 4）无抑制作用，对hERG通道的抑制作用较弱。
Nonpeptide sst2 agonists can provide a new treatment option for patients with acromegaly, carcinoid tumors, and neuroendocrine tumors. Our medicinal chemistry efforts have led to the discovery of novel 3,4-dihydroquinazoline-4-carboxamides as sst2 agonists. This class of molecules exhibits excellent human sst2 potency and selectivity against sst1, sst3, sst4 and sst5 receptors. Leading compound 3-(3-chloro-5-methylphenyl)-6-(3-fluoro-2-hydroxyphenyl)-N,7-dimethyl-N-{[(2S)-pyrrolidin-2-yl]methyl}-3,4-dihydroquinazoline-4-carboxamide (28) showed no inhibition of major CYP450 enzymes (2C9, 2C19, 2D6 and 3A4) and weak inhibition of the hERG channel.
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