Large1 gene transfer in older myd mice with severe muscular dystrophy restores muscle function and greatly improves survival.
Large1 gene transfer in older myd mice with severe muscular dystrophy restores muscle function and greatly improves survival.
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DOI：
10.1126/sciadv.abn0379
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发表时间：
2022-05-27
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
肌营养不良症是一种进行性的、最终致命的神经肌肉疾病。尽管在严重临床症状出现之前进行基因编辑和基因转移作为治疗方法具有很大的前景，但目前尚不清楚这些策略是否能恢复肌肉功能，并提高肌营养不良症晚期患者的存活率。Largemyd/Largemyd(Myd)小鼠缺乏类乙酰氨基葡萄糖转移酶-1(Large1)的表达，表现出严重的肌肉病理生理，活动能力受损，寿命显著缩短。在这里，我们表明，AAV2/9CMV Large1(AAVLarge1)全身注射给患有晚期疾病的34周龄myd小鼠，可以恢复肌营养不良蛋白聚糖的表达，减弱骨骼肌的病理生理，改善运动和呼吸功能，并使系统代谢正常化，这些共同和显著地延长了生存时间。我们在小鼠肌营养不良症模型上的结果表明，骨骼肌功能可以恢复，这说明它具有显著的可塑性，即使在严重的肌肉病理生理开始后，存活率也可以大大提高。Large1基因转移改善了患有严重肌营养不良的老年小鼠的肌肉功能并延长了存活时间。
Muscular dystrophy is a progressive and ultimately lethal neuromuscular disease. Although gene editing and gene transfer hold great promise as therapies when administered before the onset of severe clinical symptoms, it is unclear whether these strategies can restore muscle function and improve survival in the late stages of muscular dystrophy. Largemyd/Largemyd (myd) mice lack expression of like-acetylglucosaminyltransferase-1 (Large1) and exhibit severe muscle pathophysiology, impaired mobility, and a markedly reduced life span. Here, we show that systemic delivery of AAV2/9 CMV Large1 (AAVLarge1) in >34-week-old myd mice with advanced disease restores matriglycan expression on dystroglycan, attenuates skeletal muscle pathophysiology, improves motor and respiratory function, and normalizes systemic metabolism, which collectively and markedly extends survival. Our results in a mouse model of muscular dystrophy demonstrate that skeletal muscle function can be restored, illustrating its remarkable plasticity, and that survival can be greatly improved even after the onset of severe muscle pathophysiology. Large1 gene transfer improves muscle function and extends survival in older mice with severe muscular dystrophy.
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影响因子：
9.8
作者：
Cox, James;Williams, Sarah;Grove, Kevin;Lane, Robert H.;Aagaard-Tillery, Kjersti M.
通讯作者：
Aagaard-Tillery, Kjersti M.
DOI：
10.1083/jcb.122.4.809
发表时间：
1993-08
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Ervasti JM;Campbell KP
通讯作者：
Campbell KP
影响因子：
16
作者：
Holt, KH;Lim, LE;Campbell, KP
通讯作者：
Campbell, KP
影响因子：
7.4
作者：
Jiye, A;Trygg, J;Moritz, T
通讯作者：
Moritz, T
影响因子：
82.9
作者：
Gregorevic, Paul;Allen, James M.;Chamberlain, Jeffrey S.
通讯作者：
Chamberlain, Jeffrey S.