Substrate-selective COX-2 inhibition decreases anxiety via endocannabinoid activation.
Substrate-selective COX-2 inhibition decreases anxiety via endocannabinoid activation.
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DOI：
10.1038/nn.3480
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发表时间：
2013-09
影响因子：
25
通讯作者：
Patel, Sachin
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hermanson, Daniel J.;Hartley, Nolan D.;Gamble-George, Joyonna;Brown, Naoko;Shonesy, Brian C.;Kingsley, Phillip J.;Colbran, Roger J.;Reese, Jeffrey;Marnett, Lawrence J.;Patel, Sachin
内源性大麻素（eCB）信号的增强代表了治疗情感障碍的一种新兴方法。环氧合酶-2（考克斯-2）氧化花生四烯酸形成洋地黄素，但也在体外灭活eCB。然而，考克斯-2作为体内eCB增强的治疗靶点的可行性尚未探索。在这里，我们利用药物化学和体内分析和行为药理学的方法来证明考克斯-2在体内内源性大麻素（eCB）水平的调节中的关键作用。一种新的药理学策略，涉及“底物选择性”抑制考克斯-2，用于增强eCB信号转导，而不影响相关的非eCB脂质或前列腺素合成。行为学上，底物选择性抑制考克斯-2可通过增加CB信号减少小鼠的焦虑样行为。这些数据阐明了考克斯-2在调控eCB信号传导中的关键作用，并表明底物选择性药理学代表了具有广泛治疗潜力的eCB增强的可行方法。
Augmentation of endogenous cannabinoid (eCB) signaling represents an emerging approach to the treatment of affective disorders. Cyclooxygenase-2 (COX-2) oxygenates arachidonic acid to form prostaglandins, but also inactivates eCBs in vitro. However, the viability of COX-2 as a therapeutic target for in vivo eCB augmentation has not been explored. Here we utilized medicinal chemistry and in vivo analytical and behavioral pharmacological approaches to demonstrate a key role for COX-2 in the regulation of endocannabinoid (eCB) levels in vivo. A novel pharmacological strategy involving “substrate-selective” inhibition of COX-2 was used to augment eCB signaling without affecting related non-eCB lipids or prostaglandin synthesis. Behaviorally, substrate-selective inhibition of COX-2reducedanxiety-like behaviors in mice via increasede CB signaling. These data elucidate a key role for COX-2 in the regulation of eCB signaling and suggest substrate-selective pharmacology represents a viable approach for eCB augmentation with broad therapeutic potential.
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DOI：
10.1073/pnas.97.2.925
发表时间：
2000-01-18
影响因子：
11.1
作者：
Kalgutkar, AS;Crews, BC;Marnett, LJ
通讯作者：
Marnett, LJ
影响因子：
4.5
作者：
Hohmann, Andrea G.;Suplita, Richard L., II
通讯作者：
Suplita, Richard L., II
影响因子：
5.9
作者：
Kunos, George
通讯作者：
Kunos, George
影响因子：
3.6
作者：
Kinsey, Steven G.;O'Neal, Scott T.;Long, Jonathan Z.;Cravatt, Benjamin F.;Lichtman, Aron H.
通讯作者：
Lichtman, Aron H.
影响因子：
--
作者：
Blankman, Jacqueline L.;Simon, Gabriel M.;Cravatt, Benjamin F.
通讯作者：
Cravatt, Benjamin F.