Pyrazinamide inhibits trans-translation in Mycobacterium tuberculosis.
Pyrazinamide inhibits trans-translation in Mycobacterium tuberculosis.
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DOI：
10.1126/science.1208813
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发表时间：
2011-09-16
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zhang Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shi W;Zhang X;Jiang X;Yuan H;Lee JS;Barry CE 3rd;Wang H;Zhang W;Zhang Y
吡嗪酰胺(PZA)是一种一线结核病药物，在缩短结核病化疗疗程方面发挥着独特的作用。PZA被PZase(一种在耐PZA菌株中经常缺失的酶)在细胞内水解为吡津酸(POA)，但在结核分枝杆菌(Mtb)中POA的下游靶点仍然很难确定。在这里，我们确定了POA的一个新靶点是核糖体蛋白S1(RpsA)，这是一种参与蛋白质翻译和反式翻译的核糖体节省过程的重要蛋白质。使用固定化POA的亲和层析选择性地保留了RpsA，而一株无pncA突变的PZA耐药临床分离株在其C末端含有丙氨酸缺失。ΔA的过表达增加了对PZA的抗性，我们从生化上证实了POA与RpsA(但不是RpsA突变体)结合，并抑制了反式翻译，而不是规范翻译。反式翻译对于释放非复制生物体中稀有的核糖体是必不可少的，它的抑制可能解释了PZA根除持久性生物的独特能力。
Pyrazinamide (PZA) is a first-line tuberculosis drug that plays a unique role in shortening the duration of tuberculosis chemotherapy. PZA is hydrolyzed intracellularly to pyrazinoic acid (POA) by pyrazinamidase (PZase), an enzyme frequently lost in PZA-resistant strains, but the downstream target of POA in Mycobacterium tuberculosis (Mtb) has remained elusive. Here we identify a new target of POA as the ribosomal protein S1 (RpsA), a vital protein involved in protein translation and the ribosome-sparing process of trans-translation. Affinity chromatography using immobilized POA selectively retained RpsA and a PZA-resistant clinical isolate without pncA mutation harbored an alanine deletion in its C-terminus. RpsA overexpression conferred increased PZA resistance and we confirmed biochemically that POA bound to RpsA (but not the ΔAla mutant) and inhibited trans-translation rather than canonical translation. Trans-translation is essential for freeing scarce ribosomes in non-replicating organisms and its inhibition may explain the unique ability of PZA to eradicate persisting organisms.
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