Linkage-specific avidity defines the lysine 63-linked polyubiquitin-binding preference of rap80.
Linkage-specific avidity defines the lysine 63-linked polyubiquitin-binding preference of rap80.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2009.02.011
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发表时间：
2009-03-27
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Cohen, Robert E.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sims, Joshua J.;Cohen, Robert E.
连接特异性的多泛素识别被认为使泛素化相关的不同功能结果成为可能。到目前为止，对这种选择性的机械论洞察在很大程度上局限于优先与赖氨酸48连接的多泛素(K48-PolyUb)孤立结合的单个结构域。在这里，我们提出了一种机制，即连接特异性亲和力，其中多个泛素结合域在空间上排列，使得同时高亲和力的相互作用对于一个PolyUb连接是最佳的，但对于其他PolyUb拓扑和monUb则是不利的或不可能的。我们的模型是人类Rap80，它包含串联泛素相互作用基序(UIM)，在DNA双链断裂时与K63-PolyUb结合。我们展示了Rap80 UIM之间的序列如何定位结构域，以便通过单个K63连锁高效、亲切地结合，从而定义选择性。我们还证明了K48在另一种蛋白质ataxin-3中的特异性亲和力。利用串联UIMs，我们建立了控制多价泛素受体中PolyUb连接选择性和亲和力的一般原则。
Linkage-specific polyubiquitin recognition is thought to make possible the diverse set of functional outcomes associated with ubiquitination. Thus far, mechanistic insight into this selectivity has been largely limited to single domains that preferentially bind to lysine 48-linked polyubiquitin (K48-polyUb) in isolation. Here we propose a mechanism, linkage-specific avidity, in which multiple ubiquitin binding domains are arranged in space so that simultaneous, high-affinity interactions are optimum with one polyUb linkage, but unfavorable or impossible with other polyUb topologies and monoUb. Our model is human Rap80, which contains tandem ubiquitin interacting motifs (UIMs) that bind to K63-polyUb at DNA double-strand breaks. We show how the sequence between the Rap80 UIMs positions the domains for efficient, avid binding across a single K63 linkage, thus defining selectivity. We also demonstrate K48-specific avidity in a different protein, ataxin-3. Using tandem UIMs, we establish the general principles governing polyUb linkage selectivity and affinity in multivalent ubiquitin receptors.
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