Recurrent activating mutations of G-protein-coupled receptor CYSLTR2 in uveal melanoma.
Recurrent activating mutations of G-protein-coupled receptor CYSLTR2 in uveal melanoma.
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DOI：
10.1038/ng.3549
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发表时间：
2016-06
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Chen, Yu
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Moore, Amanda R.;Ceraudo, Emilie;Sher, Jessica J.;Guan, Youxin;Shoushtari, Alexander N.;Chang, Matthew T.;Zhang, Jenny Q.;Walczak, Edward G.;Kazmi, Manija A.;Taylor, Barry S.;Huber, Thomas;Chi, Ping;Sakmar, Thomas P.;Chen, Yu
葡萄膜黑色素瘤在分子上不同于皮肤黑色素瘤，缺乏BRAF、NRAS、KIT和NF1的突变。相反，它们的特征是在Gαq/11异三聚体G蛋白的两个高度同源的α亚基GNAQ和GNA11以及Gαq信号传导的下游效应物PLCB4（磷脂酶C β4）中激活突变。我们分析了136个葡萄膜黑色素瘤样本的基因组学数据，发现在9个缺乏GNAQ、GNA11和PLCB4突变的样本中，有4个样本的CYSLTR2（半胱氨酸白三烯受体2）编码p.l u129gln替代的复发突变，而在127个含有这些基因突变的样本中，有0个样本的复发突变。Leu129Gln CysLT2R突变蛋白组成性激活内源性Gαq，对白三烯的刺激无反应。在黑素细胞中表达Leu129Gln cysl2r可增强黑素细胞谱系特征的表达，在体外促进不依赖磷脂酯的生长，并促进体内肿瘤的发生。我们的研究结果提示CYSLTR2是葡萄膜黑色素瘤的致癌基因，并强调了Gαq信号在葡萄膜黑色素瘤发病机制中的关键作用。
Uveal melanomas are molecularly distinct from cutaneous melanomas and lack mutations in BRAF, NRAS, KIT, and NF1. Instead, they are characterized by activating mutations in GNAQ and GNA11, two highly homologous α subunits of Gαq/11 heterotrimeric G proteins, and in PLCB4 (phospholipase C β4), the downstream effector of Gαq signaling . We analyzed genomics data from 136 uveal melanoma samples and found a recurrent mutation in CYSLTR2 (cysteinyl leukotriene receptor 2) encoding a p.Leu129Gln substitution in 4 of 9 samples that lacked mutations in GNAQ, GNA11, and PLCB4 but in 0 of 127 samples that harbored mutations in these genes. The Leu129Gln CysLT2R mutant protein constitutively activates endogenous Gαq and is unresponsive to stimulation by leukotriene. Expression of Leu129Gln CysLT2R in melanocytes enforces expression of a melanocyte-lineage signature, drives phorbol ester–independent growth in vitro, and promotes tumorigenesis in vivo. Our findings implicate CYSLTR2 as a uveal melanoma oncogene and highlight the critical role of Gαq signaling in uveal melanoma pathogenesis.
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影响因子：
48
作者：
Langmead, Ben;Salzberg, Steven L.
通讯作者：
Salzberg, Steven L.
DOI：
10.1126/science.1194472
发表时间：
2010-12-03
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Harbour JW;Onken MD;Roberson ED;Duan S;Cao L;Worley LA;Council ML;Matatall KA;Helms C;Bowcock AM
通讯作者：
Bowcock AM
影响因子：
30.8
作者：
Harbour, J. William;Roberson, Elisha D. O.;Anbunathan, Hima;Onken, Michael D.;Worley, Lori A.;Bowcock, Anne M.
通讯作者：
Bowcock, Anne M.
影响因子：
2.9
作者：
Evans, JF
通讯作者：
Evans, JF
影响因子：
30.8
作者：
通讯作者：
--