Cyclin D1-Cdk4 controls glucose metabolism independently of cell cycle progression.
Cyclin D1-Cdk4 controls glucose metabolism independently of cell cycle progression.
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DOI：
10.1038/nature13267
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发表时间：
2014-06-26
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Puigserver, Pere
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lee, Yoonjin;Dominy, John E.;Choi, Yoon Jong;Jurczak, Michael;Tolliday, Nicola;Camporez, Joao Paulo;Chim, Helen;Lim, Ji-Hong;Ruan, Hai-Bin;Yang, Xiaoyong;Vazquez, Francisca;Sicinski, Piotr;Shulman, Gerald I.;Puigserver, Pere
胰岛素是维持葡萄糖稳态的主要进化保守激素轴；这个轴的失调会导致糖尿病。PGC-1α将胰岛素信号与糖脂代谢基因的表达联系起来。GCN5乙酰化PGC-1α并抑制其转录活性，而SIRT1去乙酰化并激活PGC-1α。虽然胰岛素是增殖细胞中的有丝分裂信号，但细胞周期机制的组成部分是否参与胰岛素的代谢作用尚不清楚。在这里，我们报道胰岛素激活细胞周期蛋白D1-CDK4，这反过来又增加GCN5乙酰转移酶活性并抑制独立于细胞周期进程的肝葡萄糖产生。通过基于细胞的高通量化学筛选，我们发现了一种CDK4抑制剂，可以有效地降低PGC-1α乙酰化。胰岛素/GSK3β信号通过在细胞核中隔离cyclin D1诱导cyclin D1蛋白的稳定性。同时，饲粮氨基酸增加了肝细胞周期蛋白D1 mRNA转录量。活化的细胞周期蛋白D1-CDK4激酶磷酸化并激活GCN5， GCN5随后乙酰化并抑制糖异生基因上的PGC-1α活性。肝细胞周期蛋白D1的丧失导致糖异生和高血糖增加。在糖尿病模型中，细胞周期蛋白D1-CDK4长期升高，并且对禁食/摄食转换难以耐受；然而，进一步激活该激酶可使血糖正常。我们的研究结果表明，胰岛素在有丝分裂后的细胞中使用细胞周期机制的组成部分来独立于细胞分裂控制葡萄糖稳态。
Insulin constitutes a major evolutionarily conserved hormonal axis for maintaining glucose homeostasis; dysregulation of this axis causes diabetes. PGC-1α links insulin signaling to the expression of glucose and lipid metabolic genes. GCN5 acetylates PGC-1α and suppresses its transcriptional activity, whereas SIRT1 deacetylates and activates PGC-1α. Although insulin is a mitogenic signal in proliferative cells, whether components of the cell cycle machinery contribute to insulin’s metabolic action is poorly understood. Herein, we report that insulin activates cyclin D1-CDK4, which, in turn, increases GCN5 acetyltransferase activity and suppresses hepatic glucose production independently of cell cycle progression. Through a cell-based high throughput chemical screen, we identified a CDK4 inhibitor that potently decreases PGC-1α acetylation. Insulin/GSK3β signaling induces cyclin D1 protein stability via sequestering cyclin D1 in the nucleus. In parallel, dietary amino acids increase hepatic cyclin D1 mRNA transcripts. Activated cyclin D1-CDK4 kinase phosphorylates and activates GCN5, which then acetylates and inhibits PGC-1α activity on gluconeogenic genes. Loss of hepatic cyclin D1 results in increased gluconeogenesis and hyperglycemia. In diabetic models, cyclin D1-CDK4 is chronically elevated and refractory to fasting/feeding transitions; nevertheless further activation of this kinase normalizes glycemia. Our findings show that insulin uses components of the cell cycle machinery in post-mitotic cells to control glucose homeostasis independently of cell division.
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在条件X-box结合蛋白-1（XBP1）敲除小鼠中，从肝胰岛素抵抗中从肝胰岛素抵抗中解离肌醇提取酶（IRE1α）介导的C-JUN N末端激酶激活。
DOI：
10.1074/jbc.m111.316760
发表时间：
2012-01-20
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Jurczak MJ;Lee AH;Jornayvaz FR;Lee HY;Birkenfeld AL;Guigni BA;Kahn M;Samuel VT;Glimcher LH;Shulman GI
通讯作者：
Shulman GI
影响因子：
10.5
作者：
Diehl, JA;Zindy, F;Sherr, CJ
通讯作者：
Sherr, CJ
影响因子：
3.7
作者：
Macotela Y;Emanuelli B;Bång AM;Espinoza DO;Boucher J;Beebe K;Gall W;Kahn CR
通讯作者：
Kahn CR
影响因子：
50.3
作者：
Anders L;Ke N;Hydbring P;Choi YJ;Widlund HR;Chick JM;Zhai H;Vidal M;Gygi SP;Braun P;Sicinski P
通讯作者：
Sicinski P
影响因子：
3
作者：
Li, Dongmin;Ren, Wuchao;Lu, Shemin
通讯作者：
Lu, Shemin