VEGF-A in serum protects against memory impairment in APP/PS1 transgenic mice by blocking neutrophil infiltration.
VEGF-A in serum protects against memory impairment in APP/PS1 transgenic mice by blocking neutrophil infiltration.
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DOI：
10.1038/s41380-023-02097-w
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发表时间：
2023-10
影响因子：
11
通讯作者：
Guo, Kaihua
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Qi, Fangfang;Zuo, Zejie;Hu, Kaishun;Wang, Rui;Wu, Tong;Liu, Hao;Tang, Jiaoling;Wang, Qingbo;Xie, Yufeng;Tan, Liren;Yang, Yunjie;Zhang, Xiaoran;Zheng, Jiaying;Xu, Jie;Yao, Zhibin;Wang, Shengwen;Wu, Long-Jun;Guo, Kaihua
脑内先天免疫的激活是阿尔茨海默病（AD）的一个显著特征。本研究探讨了野生型血清注射在转基因AD小鼠模型的先天免疫的调节。我们发现用野生型小鼠血清治疗显著减少了APP/PS1小鼠脑中中性粒细胞和小胶质细胞反应性的数量。模拟这种效应，通过Ly 6 G中和抗体的中性粒细胞消耗导致AD脑功能的改善。血清蛋白质组学分析确定血管内皮生长因子-A（VEGF-A）和趋化因子（C-X-C基序）配体1（CXCL 1）作为血清样品中富集的因子，其对中性粒细胞迁移和趋化性、白细胞迁移和细胞趋化性至关重要。外源性VEGF-A在体外逆转了淀粉样蛋白β（Aβ）诱导的细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk 5）降低和CXCL 1升高，并阻断了中性粒细胞浸润到AD脑中。内皮细胞Cdk 5过表达对CXCL 1和中性粒细胞浸润具有抑制作用，从而恢复APP/PS1小鼠的记忆能力。我们的研究结果揭示了血液来源的VEGF信号传导和中性粒细胞浸润之间的一个先前未知的联系，并支持靶向内皮Cdk 5信号传导作为AD的一种潜在治疗策略。
Activation of innate immunity in the brain is a prominent feature of Alzheimer’s disease (AD). The present study investigated the regulation of innate immunity by wild-type serum injection in a transgenic AD mouse model. We found that treatment with wild-type mouse serum significantly reduced the number of neutrophils and microglial reactivity in the brains of APP/PS1 mice. Mimicking this effect, neutrophil depletion via Ly6G neutralizing antibodies resulted in improvements in AD brain functions. Serum proteomic analysis identified vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) and chemokine (C-X-C motif) ligand 1 (CXCL1) as factors enriched in serum samples, which are crucial for neutrophil migration and chemotaxis, leukocyte migration, and cell chemotaxis. Exogenous VEGF-A reversed amyloid β (Aβ)-induced decreases in cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) and increases in CXCL1 in vitro and blocked neutrophil infiltration into the AD brain. Endothelial Cdk5 overexpression conferred an inhibitory effect on CXCL1 and neutrophil infiltration, thereby restoring memory abilities in APP/PS1 mice. Our findings uncover a previously unknown link between blood-derived VEGF signaling and neutrophil infiltration and support targeting endothelial Cdk5 signaling as a potential therapeutic strategy for AD.
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