A metabolic function of FGFR3-TACC3 gene fusions in cancer.
A metabolic function of FGFR3-TACC3 gene fusions in cancer.
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FGFR3-TACC3 基因融合体在癌症中的代谢功能。
DOI：
10.1038/nature25171
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发表时间：
2018-01-11
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Iavarone A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Frattini V;Pagnotta SM;Tala;Fan JJ;Russo MV;Lee SB;Garofano L;Zhang J;Shi P;Lewis G;Sanson H;Frederick V;Castano AM;Cerulo L;Rolland DCM;Mall R;Mokhtari K;Elenitoba-Johnson KSJ;Sanson M;Huang X;Ceccarelli M;Lasorella A;Iavarone A
产生框内致癌基因融合的染色体易位是靶向癌症治疗成功的有力例子。我们在3%的人胶质母细胞瘤中发现了FGFR 3-TACC 3（F3-T3）基因融合。随后的研究报告了F3-T3在许多其他癌症中的相似频率，因此F3-T3是所有肿瘤类型中最复发的融合之一。F3-T3融合体是赋予对FGFR抑制剂敏感性的有效致癌基因，但下游致癌信号传导在很大程度上仍然未知。在这里，我们报告说，肿瘤窝藏F3-T3集群内的转录亚组的特点是激活线粒体功能。F3-T3激活氧化磷酸化和线粒体生物发生，并诱导对氧化代谢抑制剂的敏感性。我们发现，PIN 4的磷酸化是线粒体代谢激活的信号中间体。F3-T3-PIN 4轴触发过氧化物酶体生物合成和新蛋白质合成。合成代谢反应通过细胞内ROS聚集在PGC 1 α上，使线粒体呼吸和肿瘤生长成为可能。我们的分析揭示了F3-T3参与的致癌回路，暴露了对线粒体呼吸的依赖作为F3-T3阳性肿瘤的意外治疗机会，并提供了启动代谢反应链的遗传改变的线索，这些代谢反应链驱动癌症中的线粒体代谢。
Chromosomal translocations that generate in-frame oncogenic gene fusions are powerful examples of success of targeted cancer therapies. We discovered FGFR3-TACC3 (F3-T3) gene fusions in 3% of human glioblastoma. Subsequent studies reported similar frequencies of F3-T3 in many other cancers, thus qualifying F3-T3 as one of the most recurrent fusions across all tumor types. F3-T3 fusions are potent oncogenes that confer sensitivity to FGFR inhibitors but the downstream oncogenic signaling remains largely unknown. Here, we report that tumors harboring F3-T3 cluster within transcriptional subgroups characterized by activation of mitochondrial functions. F3-T3 activates oxidative phosphorylation and mitochondrial biogenesis and induces sensitivity to inhibitors of oxidative metabolism. We show that phosphorylation of PIN4 is the signaling intermediate for the activation of mitochondrial metabolism. The F3-T3-PIN4 axis triggers peroxisome biogenesis and new protein synthesis. The anabolic response converges on PGC1α through intracellular ROS, enabling mitochondrial respiration and tumor growth. Our analyses uncover the oncogenic circuit engaged by F3-T3, expose reliance on mitochondrial respiration as unexpected therapeutic opportunity for F3-T3-positive tumors and provide a clue to the genetic alterations that initiate the chain of metabolic responses driving mitochondrial metabolism in cancer.
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