Identification of Rare Copy Number Variants Associated With Pulmonary Atresia With Ventricular Septal Defect
Identification of Rare Copy Number Variants Associated With Pulmonary Atresia With Ventricular Septal Defect
复制标题
与室间隔缺损肺闭锁相关的罕见拷贝数变异的鉴定
DOI：
10.3389/fgene.2019.00015
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发表时间：
2019-01
影响因子：
3.7
通讯作者：
Yu Yu
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xie Huilin;Hong Nanchao;Zhang Erge;Li Fen;Sun Kun;Yu Yu
拷贝数变异（CNV）是导致先天性心脏病（CHD）基因异质性的主要变异。肺动脉闭锁伴室间隔缺损 (PA-VSD) 是一种罕见的紫绀型 CHD，其特征是复杂的表现，而 PA-VSD 的遗传决定因素仍然很大程度上未知。我们使用全外显子组测序，研究了招募的 100 名不相关的 PA-VSD、PA-IVS 或 TOF 患者队列以及 100 名健康儿童的人群匹配对照队列中的罕见 CNV。比较 PA-VSD 病例和 PA-IVS 或 TOF 阳性对照中的罕见 CNV，我们仅在 PA-VSD 中观察到 22 个罕见 CNV，仅在 PA-VSD 和 TOF 中观察到 5 个罕见 CNV，仅在 PA-VSD 和 PA-IVS 中观察到 13 个罕见 CNV。其中 6 个 CNV 被认为对 PA-VSD 具有致病性或潜在致病性：16p11.2 del (PPP4C 和 TBX6)、5q35.3 del (FLT4)、5p13.1 del (RICTOR)、6p21.33 dup (TNXB)、7p15.2 del (HNRNPA2B1) 和 19p13.3 dup (FGF22)。基因网络显示 PA-VSD、PPP4C、FLT4、RICTOR 和 FGF22 的四个假定候选基因与与心脏或血管发育相关的众所周知的心脏基因具有很强的相互作用。同时，转录组芯片分析显示PPP4C和RICTOR在人胚胎心脏中也有显着表达。总之，仅在 PA-VSD 中鉴定出三种罕见的新型 CNV：16p11.2 del (PPP4C)、5q35.3 del (FLT4) 和 5p13.1 del (RICTOR)，暗示 PA-VSD 感兴趣的新候选基因。我们的研究为理解 PA-VSD 的发病机制提供了新的见解，并有助于阐明 PA-VSD 的关键基因。
Copy number variants (CNVs) are major variations contributing to the gene heterogeneity of congenital heart diseases (CHD). pulmonary atresia with ventricular septal defect (PA-VSD) is a rare form of cyanotic CHD characterized by complex manifestations and the genetic determinants underlying PA-VSD are still largely unknown. We investigated rare CNVs in a recruited cohort of 100 unrelated patients with PA-VSD, PA-IVS, or TOF and a population-matched control cohort of 100 healthy children using whole-exome sequencing. Comparing rare CNVs in PA-VSD cases and that in PA-IVS or TOF positive controls, we observed twenty-two rare CNVs only in PA-VSD, five rare CNVs only in PA-VSD and TOF as well as thirteen rare CNVs only in PA-VSD and PA-IVS. Six of these CNVs were considered pathogenic or potentially pathogenic to PA-VSD: 16p11.2 del (PPP4C and TBX6), 5q35.3 del (FLT4), 5p13.1 del (RICTOR), 6p21.33 dup (TNXB), 7p15.2 del (HNRNPA2B1), and 19p13.3 dup (FGF22). The gene networks showed that four putative candidate genes for PA-VSD, PPP4C, FLT4, RICTOR, and FGF22 had strong interaction with well-known cardiac genes relevant to heart or blood vessel development. Meanwhile, the analysis of transcriptome array revealed that PPP4C and RICTOR were also significantly expressed in human embryonic heart. In conclusion, three rare novel CNVs were identified only in PA-VSD: 16p11.2 del (PPP4C), 5q35.3 del (FLT4) and 5p13.1 del (RICTOR), implicating novel candidate genes of interest for PA-VSD. Our study provided new insights into understanding for the pathogenesis of PA-VSD and helped elucidate critical genes for PA-VSD.
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