Rapamycin augments human DC IL-12p70 and IL-27 secretion to promote allogeneic Type 1 polarization modulated by NK cells.
Rapamycin augments human DC IL-12p70 and IL-27 secretion to promote allogeneic Type 1 polarization modulated by NK cells.
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DOI：
10.1111/ajt.12351
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发表时间：
2013-09
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Metes D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Macedo C;Turnquist HR;Castillo-Rama M;Zahorchak AF;Shapiro R;Thomson AW;Metes D
哺乳动物雷帕霉素靶点激酶抑制剂 (mTORi) 雷帕霉素 (RAPA) 在移植中的使用可能会导致某些患者出现炎症并发症。我们的目标是更好地了解暴露于 mTORi 的人单核细胞来源的树突状细胞 (DC) 在促炎细胞因子刺激下如何形成 T 细胞同种免疫。 RAPA 条件化 DC (RAPA-DC) 显示出比未处理的对照 (CTRL)-DC 更不成熟的表型。然而，与 CTRL-DC 相比，随后将 RAPA-DC 暴露于炎症细胞因子混合物 (ICC) 加 IFN-γ 诱导了成熟的 1 型促进表型，包括升高的 HLA-DR 和共刺激分子，增加了 IL-12p70 和 IL-27 的产生，但减少了 IL-10 的分泌。成熟 (m) RAPA-DC 与同种异体外周血单核细胞的共培养导致 T 细胞的 1 型 (IFN-γ) 反应显着增加。此外，NK 细胞充当先天调节剂，除了辅助 (IFN-γ) 和/或调节 (IL-10) 可溶性细胞因子外，还传递激活的细胞间接触信号。我们得出的结论是，RAPA-DC 产生 IL12-p70、IL-27 和低 IL-10，使我们能够阐明这些细胞因子以及 NK-DC 相互作用如何形成 T 细胞同种免疫。因此，人 ICC+IFN-γ 刺激的 RAPA-DC 激活同种异体特异性 T 细胞期间缺乏抑制性 NK 细胞功能可能代表了一种不需要的效应机制，该机制可能是 RAPA 诱导的移植患者发生微生物感染或同种异体移植排斥反应的炎症事件的基础。
Mammalian target of rapamycin kinase inhibitor (mTORi) rapamycin (RAPA) use in transplantation can lead to inflammatory complications in some patients. Our goal was to better understand how mTORi-exposed human monocyte-derived dendritic cells (DC) stimulated with pro-inflammatory cytokines shape T cell allo-immunity. RAPA-conditioned-DC (RAPA-DC) displayed a more immature phenotype than untreated, control (CTRL)-DC. However, subsequent exposure of RAPA-DC to an inflammatory cytokine cocktail (ICC) plus IFN-γ induced a mature Type-1 promoting phenotype, consisting of elevated HLA-DR and co-stimulatory molecules, augmented IL-12p70 and IL-27 production, but decreased IL-10 secretion compared to CTRL-DC. Co-culture of mature (m) RAPA-DC with allogeneic peripheral blood mononuclear cells resulted in significantly increased Type-1 (IFN-γ) responses by T cells. Moreover, NK cells acted as innate modulators that conveyed activating cell-to-cell contact signals in addition to helper (IFN-γ) and/or regulatory (IL-10) soluble cytokines. We conclude that production of IL12-p70, IL-27, and low IL-10 by RAPA-DC allowed us to elucidate how these cytokines as well as NK-DC interaction shapes T cell allo-immunity. Thus, lack of inhibitory NK cell function during allo-specific T cell activation by human ICC+IFN-γ-stimulated RAPA-DC may represent an unwanted effector mechanism that may underlie RAPA-induced inflammatory events in transplant patients undergoing microbial infection or allograft rejection.
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10.4049/jimmunol.1001176
发表时间：
2010-08-15
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Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
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--
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Ferrer IR;Wagener ME;Robertson JM;Turner AP;Araki K;Ahmed R;Kirk AD;Larsen CP;Ford ML
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