IFITM proteins assist cellular uptake of diverse linked chemotypes.
IFITM proteins assist cellular uptake of diverse linked chemotypes.
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IFITM蛋白有助于细胞摄取各种连接的化学型。
DOI：
10.1126/science.abl5829
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发表时间：
2022-12-09
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
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作者：
对细胞渗透性药物的研究通常集中在低分子量、非极性和刚性化学结构上。然而，新兴的治疗策略打破了传统的药物设计规则，采用灵活连接的化学实体组成的一个以上的配体。使用互补的基因组规模的化学遗传学方法，我们确定了一个内源性的化学吸收途径，涉及干扰素诱导的跨膜蛋白（IFITM），调节细胞的渗透性的原型biopic抑制剂MTOR（RapaLink-1，MW：1784 g/mol）。我们设计了靶向BCR-ABL1（DasatiLink-1，MW：1518 g/mol）和EIF4A1（BisRoc-1，MW：1466 g/mol）的其他连接抑制剂，其摄取由IFITM促进。我们还发现，IFITMs适度协助一些蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），并检查了参与这一摄取途径的理化要求。化学遗传学方法阐明了突破传统药物设计规则的分子的摄取途径。
The search for cell permeable drugs has conventionally focused on low molecular weight, non-polar, and rigid chemical structures. However, emerging therapeutic strategies break traditional drug design rules by employing flexibly linked chemical entities composed of more than one ligand. Using complementary genome-scale chemical-genetic approaches we identified an endogenous chemical uptake pathway involving interferon induced transmembrane proteins (IFITMs) that modulates the cell permeability of a prototypical biopic inhibitor of MTOR (RapaLink-1, MW: 1784 g/mol). We devised additional linked inhibitors targeting BCR-ABL1 (DasatiLink-1, MW: 1518 g/mol) and EIF4A1 (BisRoc-1, MW: 1466 g/mol) whose uptake was facilitated by IFITMs. We also found that IFITMs moderately assisted some proteolysis targeting chimeras (PROTACs) and examined the physicochemical requirements for involvement of this uptake pathway. Chemical-genetic approaches elucidate uptake pathway for molecules breaking traditional drug design rules.
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影响因子：
4
作者：
Das, Tandrila;Yang, Xinglin;Lee, Hwayoung;Garst, Emma H.;Valencia, Estefania;Chandran, Kartik;Im, Wonpil;Hang, Howard C.
通讯作者：
Hang, Howard C.
影响因子：
64.8
作者：
Garnett, Mathew J.;Edelman, Elena J.;Heidorn, Sonja J.;Greenman, Chris D.;Dastur, Anahita;Lau, King Wai;Greninger, Patricia;Thompson, I. Richard;Luo, Xi;Soares, Jorge;Liu, Qingsong;Iorio, Francesco;Surdez, Didier;Chen, Li;Milano, Randy J.;Bignell, Graham R.;Tam, Ah T.;Davies, Helen;Stevenson, Jesse A.;Barthorpe, Syd;Lutz, Stephen R.;Kogera, Fiona;Lawrence, Karl;McLaren-Douglas, Anne;Mitropoulos, Xeni;Mironenko, Tatiana;Thi, Helen;Richardson, Laura;Zhou, Wenjun;Jewitt, Frances;Zhang, Tinghu;O'Brien, Patrick;Boisvert, Jessica L.;Price, Stacey;Hur, Wooyoung;Yang, Wanjuan;Deng, Xianming;Butler, Adam;Choi, Hwan Geun;Chang, JaeWon;Baselga, Jose;Stamenkovic, Ivan;Engelman, Jeffrey A.;Sharma, Sreenath V.;Delattre, Olivier;Saez-Rodriguez, Julio;Gray, Nathanael S.;Settleman, Jeffrey;Futreal, P. Andrew;Haber, Daniel A.;Stratton, Michael R.;Ramaswamy, Sridhar;McDermott, Ultan;Benes, Cyril H.
通讯作者：
Benes, Cyril H.
影响因子：
7.3
作者：
Das, Jagabandhu;Chen, Ping;Barrish, Joel C.
通讯作者：
Barrish, Joel C.
DOI：
10.1056/nejmoa1106152
发表时间：
2011-11-03
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Di Stasi A;Tey SK;Dotti G;Fujita Y;Kennedy-Nasser A;Martinez C;Straathof K;Liu E;Durett AG;Grilley B;Liu H;Cruz CR;Savoldo B;Gee AP;Schindler J;Krance RA;Heslop HE;Spencer DM;Rooney CM;Brenner MK
通讯作者：
Brenner MK
DOI：
10.1038/s41573-021-00371-6
发表时间：
2022-03
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
Békés M;Langley DR;Crews CM
通讯作者：
Crews CM