A RECK-WNT7 Receptor-Ligand Interaction Enables Isoform-Specific Regulation of Wnt Bioavailability.
A RECK-WNT7 Receptor-Ligand Interaction Enables Isoform-Specific Regulation of Wnt Bioavailability.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2018.09.045
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发表时间：
2018-10-09
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Kuo CJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Vallon M;Yuki K;Nguyen TD;Chang J;Yuan J;Siepe D;Miao Y;Essler M;Noda M;Garcia KC;Kuo CJ
WNT7A和WNT7B通过激活内皮Wnt/β-连环蛋白信号传导来控制CNS血管生成和血脑屏障形成。GPI锚定蛋白RECK和粘附G蛋白偶联受体GPR124与FZD和LRP共受体一起严格调节WNT7特异性信号传导。在这里，我们证明，主要是GPR124胞外域，但不是其跨膜和胞内结构域，介导RECK/WNT7诱导的经典Wnt信号。此外，RECK是GPR124在大鼠脑血管中原位的主要结合伴侣。WNT7A和WNT7B，而不是WNT3A，直接结合纯化的重组可溶性RECK、全长细胞表面RECK和GPR124：RECK复合物。化学交联表明RECK和WNT7A以1：1的化学计量结合，这稳定了短寿命的、活性的、单体的、疏水的WNT7A。相比之下，游离WNT7A快速转化为无活性的亲水性聚集体。总体而言，RECK是一种选择性WNT 7受体，通过稳定活性细胞表面WNT 7介导GPR124/FZD/LRP依赖性经典Wnt/β-连环蛋白信号传导，表明Wnt生物利用度的亚型特异性调节。脑内皮中的典型Wnt/β-连环蛋白信号传导是高度特化的，并且除了Wnt共受体FZD和LRP之外还需要WNT 7特异性共激活剂RECK和GPR124。在此，Vallon等人证明了WNT7与RECK的直接结合导致活性WNT7的稳定和增加的FZD：WNT7复合物形成。
WNT7A and WNT7B control CNS angiogenesis and blood-brain barrier formation by activating endothelial Wnt/β-catenin signaling. The GPI-anchored protein RECK and adhesion G protein-coupled receptor GPR124 critically regulate WNT7-specific signaling in concert with FZD and LRP co-receptors. Here, we demonstrate that primarily the GPR124 ectodomain, but not its transmembrane and intracellular domains, mediates RECK/WNT7-induced canonical Wnt signaling. Moreover, RECK is the predominant binding partner of GPR124 in rat brain blood vessels in situ. WNT7A and WNT7B, but not WNT3A, directly bind to purified recombinant soluble RECK, full-length cell surface RECK, and the GPR124:RECK complex. Chemical cross-linking indicates that RECK and WNT7A associate with 1:1 stoichiometry, which stabilizes short-lived, active, monomeric, hydrophobic WNT7A. In contrast, free WNT7A rapidly converts into inactive, hydrophilic aggregates. Overall, RECK is a selective WNT7 receptor that mediates GPR124/FZD/LRP-dependent canonical Wnt/β-catenin signaling by stabilizing active cell surface WNT7, suggesting isoform-specific regulation of Wnt bioavailability. Canonical Wnt/β-catenin signaling in brain endothelium is highly specialized and requires the WNT7-specific co-activators RECK and GPR124 in addition to the Wnt co-receptors FZD and LRP. Here, Vallon et al. demonstrate direct binding of WNT7 to RECK resulting in stabilization of active WNT7 and increased FZD:WNT7 complex formation.
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