UVB-induced COX-2 expression requires histone H3 phosphorylation at Ser10 and Ser28.
UVB-induced COX-2 expression requires histone H3 phosphorylation at Ser10 and Ser28.
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DOI：
10.1038/onc.2012.71
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发表时间：
2013-01-24
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Dong, Z.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Keum, Y-S;Kim, H-G;Bode, A. M.;Surh, Y-J;Dong, Z.
环氧合酶-2（考克斯-2）是一种诱导酶，其有助于响应化学致癌物和环境应激（包括紫外线B（UVB）照射）而产生慢性炎症。虽然翻译后组蛋白修饰被认为在调节UVB诱导的考克斯-2的转录调控中起重要作用，但其潜在的生化机制完全未知。在这里，我们表明，UVB激活p38 MAPK/MSK 1激酶级联磷酸化组蛋白H3的Ser 10和Ser 28，有助于UVB诱导的考克斯-2的表达。UVB对组蛋白H3（H3 K4 me 3、H3 K9 me 3和H3 K27 me 3）的整体三甲基化水平没有影响。我们观察到，选定的哺乳动物14-3-3蛋白结合UVB诱导的磷酸化组蛋白H3（Ser 10和Ser 28）。特别是，14-3-3ε对于将MSK 1和Cdk 9募集到染色质并随后使考克斯-2启动子中RNA聚合酶II的C-末端结构域（CTD）磷酸化至关重要。我们认为组蛋白H3在Ser 10和Ser 28的磷酸化是促进考克斯-2基因表达的关键开关，通过促进MSK 1和Cdk 9的募集到考克斯-2启动子，从而促进RNA聚合酶II的磷酸化。
Cyclooxygenase-2 (COX-2) is an inducible enzyme that contributes to the generation of chronic inflammation in response to chemical carcinogens and environmental stresses, including ultraviolet B (UVB) irradiation. Although post-translational histone modifications are believed to play an important role in modulating transcriptional regulation of UVB-induced COX-2, the underlying biochemical mechanisms are completely unknown. Here, we show that UVB activates the p38 MAPK/MSK1 kinase cascade to phosphorylate histone H3 at Ser10 and Ser28, contributing to UVB-induced COX-2 expression. UVB has no effect on the global trimethylation level of histone H3 (H3K4me3, H3K9me3, and H3K27me3). We observed that selected mammalian 14-3-3 proteins bind to UVB-induced phosphorylated histone H3 (Ser10 and Ser28). In particular, 14-3-3ε is critical for recruiting MSK1 and Cdk9 to the chromatin and subsequently phosphorylating the C-terminal domain (CTD) of RNA polymerase II in the cox-2 promoter. We propose that histone H3 phosphorylation at Ser10 and Ser28 serve as critical switches to promote cox-2 gene expression by facilitating the recruitment of MSK1 and Cdk9 to the cox-2 promoter, thereby promoting RNA polymerase II phosphorylation.
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