A Simplified System to Express Circularized Inhibitors of miRNA for Stable and Potent Suppression of miRNA Functions.
A Simplified System to Express Circularized Inhibitors of miRNA for Stable and Potent Suppression of miRNA Functions.
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DOI：
10.1016/j.omtn.2018.09.025
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发表时间：
2018-12-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
He TC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shu Y;Wu K;Zeng Z;Huang S;Ji X;Yuan C;Zhang L;Liu W;Huang B;Feng Y;Zhang B;Dai Z;Shen Y;Luo W;Wang X;Liu B;Lei Y;Ye Z;Zhao L;Cao D;Yang L;Chen X;Luu HH;Reid RR;Wolf JM;Lee MJ;He TC
microRNA（miRNAs）是一类进化上保守的小分子非编码RNA，与互补靶mRNA结合，导致mRNA翻译抑制或降解，在哺乳动物细胞的生理和病理过程中起着重要的调控作用。因此，miRNA功能的有效操作可以被开发为用于人类疾病的有希望的治疗剂。两种常用的抑制miRNA功能的策略包括直接转染化学合成的miRNA抑制剂和递送指导miRNA抑制剂的细胞内转录的基因载体。虽然大多数miRNA抑制剂是基于反义分子来结合并隔离miRNA与其天然靶标，但实现有效且稳定的miRNA抑制是具有挑战性的。在这里，我们开发了一个用户友好的系统来表达环状抑制剂的miRNA（CimiRs），利用非经典的头到尾的回剪接机制，产生内源性环状RNA海绵。在我们的原理验证实验中，我们证明了人β-arrestin 1（ARRB 1）3′ UTR海绵RNA（BUTR）的hsa-miR 223结合位点的环状形式，即凸起的抗miR 223（cirrho 223）和凸起的抗miR 21（cirrho 21），比它们的线性对应物表现出更有效的抑制miRNA功能。因此，工程化的CimiR表达系统应该成为靶向miRNA进行基础和翻译研究的有价值的工具。
MicroRNAs (miRNAs) are an evolutionarily conserved class of small regulatory noncoding RNAs, binding to complementary target mRNAs and resulting in mRNA translational inhibition or degradation, and they play an important role in regulating many aspects of physiologic and pathologic processes in mammalian cells. Thus, efficient manipulations of miRNA functions may be exploited as promising therapeutics for human diseases. Two commonly used strategies to inhibit miRNA functions include direct transfection of chemically synthesized miRNA inhibitors and delivery of a gene vector that instructs intracellular transcription of miRNA inhibitors. While most miRNA inhibitors are based on antisense molecules to bind and sequester miRNAs from their natural targets, it is challenging to achieve effective and stable miRNA inhibition. Here we develop a user-friendly system to express circular inhibitors of miRNA (CimiRs) by exploiting the noncanonical head-to-tail backsplicing mechanism for generating endogenous circular RNA sponges. In our proof-of-principle experiments, we demonstrate that the circular forms of the hsa-miR223-binding site of human β-arrestin1 (ARRB1) 3′ UTR sponge RNA (BUTR), the bulged anti-miR223 (cirBulg223) and bulged anti-miR21 (cirBulg21), exhibit more potent suppression of miRNA functions than their linear counterparts. Therefore, the engineered CimiR expression system should be a valuable tool to target miRNAs for basic and translational research.
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