Decreased IRS signaling impairs beta-cell cycle progression and survival in transgenic mice overexpressing S6K in beta-cells.
Decreased IRS signaling impairs beta-cell cycle progression and survival in transgenic mice overexpressing S6K in beta-cells.
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IRS信号传导降低会损害β细胞周期的进程和过表达β细胞S6K的转基因小鼠的存活。
DOI：
10.2337/db09-0851
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发表时间：
2010-10
期刊：
影响因子：
7.7
通讯作者：
Bernal-Mizrachi E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Elghazi L;Balcazar N;Blandino-Rosano M;Cras-Méneur C;Fatrai S;Gould AP;Chi MM;Moley KH;Bernal-Mizrachi E
本研究的目的是评估哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1 (mTORC1) 信号传导的 S6K 臂在调节 β 细胞质量和功能中的作用。此外，我们的目的是阐明体内 S6K 激活在胰岛素信号传导调节中的重要性，以及胰岛素受体底物 (IRS) 信号传导的改变在多大程度上调节 β 细胞质量和功能。目前的实验描述了在大鼠胰岛素启动子控制下过度表达 S6K 组成型活性形式的转基因小鼠的表型。在这些小鼠中，S6K 信号传导的激活在 β 细胞质量没有变化的情况下改善了胰岛素分泌。 β细胞质量扩张不足是由于 G1-S 进程减少和细胞凋亡增加造成的。该表型与 p16 和 p27 增加以及 Cdk2 水平降低相关。由于 IRS/Akt 信号传导受损，细胞周期的变化伴随着生存信号的减弱。这项工作明确了 S6K 在调节 β 细胞周期、细胞大小、功能和存活中的重要性。这些实验还表明，体内 TORC1/S6K 下调 IRS 信号传导会诱导 β 细胞胰岛素抵抗，这种机制可以解释一些最终导致营养过剩条件下 β 细胞衰竭和糖尿病的异常现象。
The purpose of this study was to evaluate the role of the S6K arm of mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signaling in regulation of β-cell mass and function. Additionally, we aimed to delineate the importance of in vivo S6K activation in the regulation of insulin signaling and the extent to which alteration of insulin receptor substrate (IRS) signaling modulates β-cell mass and function. The current experiments describe the phenotype of transgenic mice overexpressing a constitutively active form of S6K under the control of the rat insulin promoter. Activation of S6K signaling in these mice improved insulin secretion in the absence of changes in β-cell mass. The lack of β-cell mass expansion resulted from decreased G1-S progression and increased apoptosis. This phenotype was associated with increased p16 and p27 and decreased Cdk2 levels. The changes in cell cycle were accompanied by diminished survival signals because of impaired IRS/Akt signaling. This work defines the importance of S6K in regulation of β-cell cycle, cell size, function, and survival. These experiments also demonstrate that in vivo downregulation of IRS signaling by TORC1/S6K induces β-cell insulin resistance, and that this mechanism could explain some of the abnormalities that ultimately result in β-cell failure and diabetes in conditions of nutrient overload.
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影响因子：
--
作者：
GIORDANO, E;CIRULLI, V;MEDA, P
通讯作者：
MEDA, P
DOI：
10.1083/jcb.200403069
发表时间：
2004-07-19
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Harrington LS;Findlay GM;Gray A;Tolkacheva T;Wigfield S;Rebholz H;Barnett J;Leslie NR;Cheng S;Shepherd PR;Gout I;Downes CP;Lamb RF
通讯作者：
Lamb RF
影响因子：
15.9
作者：
Le Bacquer, Olivier;Petroulakis, Emmanuel;Sonenberg, Nahum
通讯作者：
Sonenberg, Nahum
影响因子：
15.9
作者：
Bernal-Mizrachi, E;Wen, W;Permutt, MA
通讯作者：
Permutt, MA
影响因子：
9.2
作者：
Shah, OJ;Wang, ZY;Hunter, T
通讯作者：
Hunter, T