Suppression of IL-12 production by tristetraprolin through blocking NF-kcyB nuclear translocation.
Suppression of IL-12 production by tristetraprolin through blocking NF-kcyB nuclear translocation.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1300126
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发表时间：
2013-10-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Liu J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gu L;Ning H;Qian X;Huang Q;Hou R;Almourani R;Fu M;Blackshear PJ;Liu J
Tristetraprolin (TTP) 是一种 mRNA 结合蛋白，在调节含有信使 RNA (mRNA) 的腺苷酸-尿苷酸富集元件 (ARE) 的表达中发挥着重要作用。缺乏TTP（TTP−/−）的小鼠会出现全身性自身免疫炎症综合征，其特征为恶病质、结膜炎和皮炎。白细胞介素-12 (IL-12) 在针对传染病和恶性疾病的免疫防御中发挥着至关重要的作用。在本研究中，我们发现 TTP 敲除小鼠在内毒素休克期间 IL-12 的产生增加，并且 Th1 细胞增强。在缺乏 TTP 的活化巨噬细胞中，IL-12 p70 和 p40 蛋白以及 p40 和 p35 mRNA 的水平也增加。与这些发现一致，TTP 的过表达在 mRNA 和启动子水平抑制了 IL-12 p35 和 p40 的表达，而令人惊讶的是对其 mRNA 稳定性几乎没有影响。我们的数据表明，TTP 对 p35 基因转录的抑制作用可以通过 NF-κB p65 和 c-Rel 的过表达而完全恢复，但激活的巨噬细胞中的 p50 却不能。我们的数据进一步表明，TTP 通过阻断 NF-κB p65 和 c-Rel 的核转位同时增强刺激后的 p50 来获得对 IL-12 表达的抑制。总之，我们的研究揭示了 TTP 抑制巨噬细胞中 IL-12 产生的新途径，从而抑制 Th1 细胞分化。这项研究可能为我们提供治疗炎症和自身免疫性疾病的治疗靶点。
Tristetraprolin (TTP), a mRNA-binding protein, plays a significant role in regulating the expression of adenylate-uridylate-rich elements (AREs) containing messenger RNAs (mRNAs). Mice deficient of TTP (TTP−/−) develop a systemic autoimmune inflammatory syndrome characterized by cachexia, conjunctivitis and dermatitis. Interleukin-12 (IL-12) plays a crucial role in immune defense against infectious and malignant diseases. In the present study, we found increased production of IL-12 during endotoxic shock and enhanced Th1 cells in TTP knockout mice. The levels of IL-12 p70 and p40 protein as well as p40 and p35 mRNA were also increased in activated macrophages deficient of TTP. In line with these findings, overexpression of TTP suppressed IL-12 p35 and p40 expression at the mRNA and promoter level, while surprisingly had little effects on their mRNA stability. Our data showed that the inhibitory effects of TTP on p35 gene transcription were completely rescued by overexpression of NF-κB p65 and c-Rel but not the p50 in activated macrophages. Our data further indicated that TTP acquired its inhibition on IL-12 expression through blocking nuclear translocation of NF-κB p65 and c-Rel while enhancing p50 upon stimulation. In summary, our study reveals a novel pathway through which TTP suppresses IL-12 production in macrophages, resulting in suppression of Th1 cell differentiation. This study may provide us with therapeutic targets for treatment of inflammatory and autoimmune disorders.
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影响因子：
15.3
作者：
Liu, Jianguo;Guan, Xiuqin;Ma, Xiaojing
通讯作者：
Ma, Xiaojing
DOI：
10.1073/pnas.0400148101
发表时间：
2004-02-17
影响因子：
11.1
作者：
Phillips, K;Kedersha, N;Anderson, P
通讯作者：
Anderson, P
影响因子：
4.8
作者：
Lai, WS;Carballo, E;Blackshear, PJ
通讯作者：
Blackshear, PJ
影响因子：
4.8
作者：
Liu, Jianguo;Ma, Xiaojing
通讯作者：
Ma, Xiaojing
影响因子：
4.6
作者：
Jalonen U;Nieminen R;Vuolteenaho K;Kankaanranta H;Moilanen E
通讯作者：
Moilanen E