DEPTOR cell-autonomously promotes adipogenesis, and its expression is associated with obesity.
DEPTOR cell-autonomously promotes adipogenesis, and its expression is associated with obesity.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2012.07.008
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发表时间：
2012-08-08
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Sabatini DM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Laplante M;Horvat S;Festuccia WT;Birsoy K;Prevorsek Z;Efeyan A;Sabatini DM
含有 mTOR 相互作用蛋白 (DEPTOR) 的 DEP 结构域抑制雷帕霉素 (mTOR) 的机制靶点，但其体内功能尚不清楚。先前的研究表明，Deptor 是与小鼠肥胖/消瘦相关的 Fob3a 数量性状基因座 (QTL) 的一部分，并且肥胖动物的白色脂肪组织 (WAT) 中 Deptor 表达升高。考虑到 mTOR 在脂肪形成中的积极作用，这种关系是出乎意料的。在这里，我们剖析了 Fob3a QTL，并表明 Deptor 是该模型中促进 WAT 扩展的最高优先级候选者。一致地，过度表达 DEPTOR 的转基因小鼠积累了更多的 WAT。此外，在人类中，WAT 中的 DEPTOR 表达与肥胖程度相关。我们发现 DEPTOR 在脂肪生成过程中由糖皮质激素诱导，并且其过度表达可促进脂肪生成，而其抑制则可阻止脂肪生成。 DEPTOR 通过抑制 mTORC1 介导的胰岛素信号反馈抑制来激活促脂肪生成 Akt/PKB-PPAR-γ 轴。这些结果使 DEPTOR 成为脂肪生成的新调节剂。
DEP domain containing mTOR-interacting protein (DEPTOR) inhibits the mechanistic target of rapamycin (mTOR) but its in vivo functions are unknown. Previous work indicates that Deptor is part of the Fob3a quantitative trait locus (QTL) linked to obesity/leanness in mice with Deptor expression being elevated in white adipose tissue (WAT) of obese animals. This relation is unexpected considering the positive role of mTOR in adipogenesis. Here, we dissected the Fob3a QTL and show that Deptor is the highest priority candidate promoting WAT expansion in this model. Consistently, transgenic mice overexpressing DEPTOR accumulate more WAT. Furtheremore, in humans, DEPTOR expression in WAT correlates with the degree of obesity. We show that DEPTOR is induced by glucocorticoids during adipogenesis and that its overexpression promotes, while its suppression blocks, adipogenesis. DEPTOR activates the pro-adipogenic Akt/PKB-PPAR-γ axis by dampening mTORC1-mediated feedback inhibition of insulin signaling. These results establish DEPTOR as a new regulator of adipogenesis.
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