Persistent DNA damage associated with ATM kinase deficiency promotes microglial dysfunction.
Persistent DNA damage associated with ATM kinase deficiency promotes microglial dysfunction.
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DOI：
10.1093/nar/gkac104
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发表时间：
2022-03-21
影响因子：
14.9
通讯作者：
Khoronenkova SV
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bourseguin J;Cheng W;Talbot E;Hardy L;Lai J;Jeffries AM;Lodato MA;Lee EA;Khoronenkova SV
常染色体隐性基因组不稳定性疾病共济失调-毛细血管扩张症是由ATM激酶突变引起的，以小脑神经元进行性丢失为特征。我们发现，与ATM丢失相关的DNA损伤会导致人类小胶质细胞的功能失调，小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞。小胶质细胞功能障碍是由促炎性的RELb/p52非规范的NF-κB转录途径介导的，并导致神经元物质的过度吞噬清除。在ATM缺陷的小胶质细胞中，RELB/p52通路的激活是由持续的DNA损伤驱动的，并依赖于Nik激酶。在共济失调-毛细血管扩张症患者的小脑小胶质细胞中，也观察到非规范的NF-κB信号的激活。这些结果为ATM缺乏症中异常的小胶质细胞行为的潜在机制提供了洞察力，这可能导致共济失调-毛细血管扩张的神经变性。
The autosomal recessive genome instability disorder Ataxia–telangiectasia, caused by mutations in ATM kinase, is characterized by the progressive loss of cerebellar neurons. We find that DNA damage associated with ATM loss results in dysfunctional behaviour of human microglia, immune cells of the central nervous system. Microglial dysfunction is mediated by the pro-inflammatory RELB/p52 non-canonical NF-κB transcriptional pathway and leads to excessive phagocytic clearance of neuronal material. Activation of the RELB/p52 pathway in ATM-deficient microglia is driven by persistent DNA damage and is dependent on the NIK kinase. Activation of non-canonical NF-κB signalling is also observed in cerebellar microglia of individuals with Ataxia–telangiectasia. These results provide insights into the underlying mechanisms of aberrant microglial behaviour in ATM deficiency, potentially contributing to neurodegeneration in Ataxia–telangiectasia.
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