Inhibitor hijacking of Akt activation.
Inhibitor hijacking of Akt activation.
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DOI：
10.1038/nchembio.183
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发表时间：
2009-07
影响因子：
14.8
通讯作者：
Shokat, Kevan M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Okuzumi, Tatsuya;Fiedler, Dorothea;Zhang, Chao;Gray, Daniel C.;Aizenstein, Brian;Hoffman, Randy;Shokat, Kevan M.
Akt 激酶作为多种生长因子输入信号的调节器发挥着核心作用，使其成为有吸引力的抗癌药物靶标。 A-443654 是一种 ATP 竞争性 Akt 抑制剂。出乎意料的是，用 A-443654 处理细胞会导致 Akt 在其两个调节位点（Thr308 和 Ser473）出现矛盾的过度磷酸化。我们探讨 A-443654 抑制剂诱导的 Akt 过度磷酸化是否是通路水平反馈调节中断的结果，或者是否是抑制剂与 Akt ATP 结合位点结合的直接结果。 Akt 的催化失活突变体表明，在没有任何途径反馈效应的情况下，抑制剂与 Akt ATP 位点的结合足以直接引起激酶的过度磷酸化。我们得出的结论是，ATP 竞争性 Akt 抑制剂可对其靶激酶 Akt 进行调节性磷酸化，从而为 Akt 激活的自然调节和 Akt 抑制剂进入临床提供了新的见解。
The kinase Akt plays a central role as a regulator of multiple growth factor input signals, making it an attractive anti-cancer drug target. A-443654 is an ATP-competitive Akt inhibitor. Unexpectedly, treatment of cells with A-443654 causes paradoxical hyperphosphorylation of Akt at its two regulatory sites (Thr308 and Ser473). We explore whether inhibitor-induced hyperphosphorylation of Akt by A-443654 is a consequence of disrupted feedback regulation at a pathway level or whether it is a direct consequence of inhibitor binding to the ATP binding site of Akt. Catalytically inactive mutants of Akt reveal that binding of an inhibitor to the ATP site of Akt is sufficient to directly cause hyperphosphorylation of the kinase in the absence of any pathway feedback effects. We conclude that ATP-competitive Akt inhibitors impart regulatory phosphorylation of their target kinase Akt providing new insights into both natural regulation of Akt activation and Akt inhibitors entering the clinic.
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DOI：
10.1083/jcb.200403069
发表时间：
2004-07-19
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Harrington LS;Findlay GM;Gray A;Tolkacheva T;Wigfield S;Rebholz H;Barnett J;Leslie NR;Cheng S;Shepherd PR;Gout I;Downes CP;Lamb RF
通讯作者：
Lamb RF
影响因子：
56.9
作者：
Franke, TF;Kaplan, DR;Toker, A
通讯作者：
Toker, A
影响因子：
15
作者：
Bishop, AC;Kung, CY;Liu, Y
通讯作者：
Liu, Y
影响因子：
64.5
作者：
Knight, Zachary A.;Gonzalez, Beatriz;Shokat, Kevan M.
通讯作者：
Shokat, Kevan M.
影响因子：
64.8
作者：
Bishop, AC;Ubersax, JA;Shokat, KM
通讯作者：
Shokat, KM