PHLDA2-mediated phosphatidic acid peroxidation triggers a distinct ferroptotic response during tumor suppression.
PHLDA2-mediated phosphatidic acid peroxidation triggers a distinct ferroptotic response during tumor suppression.
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PHLDA2 介导的磷脂酸过氧化在肿瘤抑制过程中引发独特的铁死亡反应。
DOI：
10.1016/j.cmet.2024.01.006
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发表时间：
2024
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang,Xin;Wang,Zhe;Samovich,SvetlanaN;Kapralov,AlexanderA;Amoscato,AndrewA;Tyurin,VladimirA;Dar,HaiderH;Li,Zhiming;Duan,Shoufu;Kon,Ning;Chen,Delin;Tycko,Benjamin;Zhang,Zhiguo;Jiang,Xuejun;Bayir,Hülya;Stockwell,BrentR;K
虽然铁凋亡在杀死肿瘤细胞中的作用已经得到了很好的确立，但最近的研究表明，铁凋亡诱导剂也通过杀死中性粒细胞破坏抗肿瘤免疫，从而意外地刺激肿瘤生长，这就提出了一个关于铁凋亡是否能有效抑制体内肿瘤发展的严重问题。通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，我们发现了一个普列克底物蛋白同源样结构域家族A成员2（PHLDA 2）介导的铁凋亡途径，该途径既不依赖于ACSL 4，也不需要常见的铁凋亡诱导剂。PHLDA 2介导的铁凋亡通过磷脂酸（PA）在高水平活性氧（ROS）下的过氧化作用起作用。在缺乏常见的铁凋亡诱导剂的情况下，ROS诱导的铁凋亡对肿瘤生长至关重要;引人注目的是，PHLDA 2的缺失消除了ROS诱导的铁凋亡并促进肿瘤生长，但在免疫缺陷和免疫活性小鼠肿瘤模型中的正常组织中没有明显的作用。这些数据表明，PHLDA 2介导的PA过氧化作用触发了一个独特的铁凋亡反应，对肿瘤抑制至关重要，并揭示了PHLDA 2介导的铁凋亡在没有任何铁凋亡诱导剂治疗的情况下自然发生。
Although the role of ferroptosis in killing tumor cells is well established, recent studies indicate that ferroptosis inducers also sabotage anti-tumor immunity by killing neutrophils and thus unexpectedly stimulate tumor growth, raising a serious issue about whether ferroptosis effectively suppresses tumor developmentin vivo. Through genome-wide CRISPR-Cas9 screenings, we discover a pleckstrin homology-like domain family A member 2 (PHLDA2)-mediated ferroptosis pathway that is neither ACSL4-dependent nor requires common ferroptosis inducers. PHLDA2-mediated ferroptosis acts through the peroxidation of phosphatidic acid (PA) upon high levels of reactive oxygen species (ROS). ROS-induced ferroptosis is critical for tumor growth in the absence of common ferroptosis inducers; strikingly, loss of PHLDA2 abrogates ROS-induced ferroptosis and promotes tumor growth but has no obvious effect in normal tissues in both immunodeficient and immunocompetent mouse tumor models. These data demonstrate that PHLDA2-mediated PA peroxidation triggers a distinct ferroptosis response critical for tumor suppression and reveal that PHLDA2-mediated ferroptosis occurs naturallyin vivowithout any treatment from ferroptosis inducers.
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