Cell-state-specific metabolic dependency in hematopoiesis and leukemogenesis.
Cell-state-specific metabolic dependency in hematopoiesis and leukemogenesis.
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DOI：
10.1016/j.cell.2014.07.048
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发表时间：
2014-09-11
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Scadden DT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang YH;Israelsen WJ;Lee D;Yu VWC;Jeanson NT;Clish CB;Cantley LC;Vander Heiden MG;Scadden DT
氧化和非氧化葡萄糖代谢之间的平衡对于许多病理生理过程是必不可少的。通过删除具有不同效力的影响有氧糖酵解的酶，我们研究了调节葡萄糖代谢是如何具体影响造血细胞和白血病细胞群体的。我们发现，M2丙酮酸激酶亚型(PKM2)的缺失降低了对生物合成至关重要的代谢中间产物的水平，并在不干扰造血干细胞(HSC)的情况下损害了祖细胞的功能，而乳酸脱氢酶-A(LDHA)的缺失显著抑制了HSC和祖细胞在造血过程中的功能。相反，在没有PKM2或LDHA的情况下，通过转化可能影响HSC或祖细胞的等位基因来启动白血病是被抑制的，这表明细胞状态特异性的反应不适用于白血病的发生。这一发现表明，微调糖酵解水平可能被探索在治疗白血病的同时保留HSC功能。
The balance between oxidative and non-oxidative glucose metabolism is essential for a number of pathophysiological processes. By deleting enzymes that affect aerobic glycolysis with different potencies, we examine how modulating glucose metabolism specifically affects hematopoietic and leukemic cell populations. We find that deficiency in the M2 pyruvate kinase isoform (PKM2) reduces levels of metabolic intermediates important for biosynthesis and impairs progenitor function without perturbing hematopoietic stem cells (HSC), whereas lactate dehydrogenase-A (LDHA) deletion significantly inhibits the function of both HSC and progenitors during hematopoiesis. In contrast, leukemia initiation by transforming alleles putatively affecting either HSC or progenitors is inhibited in the absence of either PKM2 or LDHA, indicating that the cell state-specific responses to metabolic manipulation in hematopoiesis do not apply to the setting of leukemia. This finding suggests that fine-tuning the level of glycolysis may be therapeutically explored for treating leukemia while preserving HSC function.
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DOI：
10.1126/science.1211485
发表时间：
2011-12-02
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Anastasiou D;Poulogiannis G;Asara JM;Boxer MB;Jiang JK;Shen M;Bellinger G;Sasaki AT;Locasale JW;Auld DS;Thomas CJ;Vander Heiden MG;Cantley LC
通讯作者：
Cantley LC
影响因子：
39.2
作者：
DIMOPOULOS, MA;BARLOGIE, B;ALEXANIAN, R
通讯作者：
ALEXANIAN, R
影响因子：
3.5
作者：
Behringer, B;Pitako, JA;Lübbert, M
通讯作者：
Lübbert, M
丙酮酸激酶M2激活剂促进四聚体形成并抑制肿瘤发生。
影响因子：
14.8
作者：
Anastasiou, Dimitrios;Yu, Yimin;Israelsen, William J.;Jiang, Jian-Kang;Boxer, Matthew B.;Hong, Bum Soo;Tempel, Wolfram;Dimov, Svetoslav;Shen, Min;Jha, Abhishek;Yang, Hua;Mattaini, Katherine R.;Metallo, Christian M.;Fiske, Brian P.;Courtney, Kevin D.;Malstrom, Scott;Khan, Tahsin M.;Kung, Charles;Skoumbourdis, Amanda P.;Veith, Henrike;Southall, Noel;Walsh, Martin J.;Brimacombe, Kyle R.;Leister, William;Lunt, Sophia Y.;Johnson, Zachary R.;Yen, Katharine E.;Kunii, Kaiko;Davidson, Shawn M.;Christofk, Heather R.;Austin, Christopher P.;Inglese, James;Harris, Marian H.;Asara, John M.;Stephanopoulos, Gregory;Salituro, Francesco G.;Jin, Shengfang;Dang, Lenny;Auld, Douglas S.;Park, Hee-Won;Cantley, Lewis C.;Thomas, Craig J.;Heiden, Matthew G. Vander
通讯作者：
Heiden, Matthew G. Vander
SAICAR刺激丙酮酸激酶同工型M2，并在葡萄糖有限的条件下促进癌细胞的存活。
DOI：
10.1126/science.1224409
发表时间：
2012-11-23
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Keller KE;Tan IS;Lee YS
通讯作者：
Lee YS