Identification and characterization of the CDK1-BMAL1-UHRF1 pathway driving tumor progression.
Identification and characterization of the CDK1-BMAL1-UHRF1 pathway driving tumor progression.
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DOI：
10.1016/j.isci.2023.106544
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发表时间：
2023-04-21
期刊：
影响因子：
5.8
通讯作者：
Yang, Minghua
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang, Dan;Wang, Fenglin;Wang, Shengfeng;Chu, Ling;Tang, Daolin;Chen, Pan;Yang, Minghua
BMAL 1的异常调控可导致多种肿瘤的发生和发展。然而，BMAL 1在肿瘤发生中的磷酸化调节机制仍然知之甚少。在这项研究中，我们报告了一个以前未被识别的BMAL 1去磷酸化途径，促进肿瘤进展。BMAL 1促进HT 1080和Calu 1细胞的增殖、迁移和侵袭。CDK 1通过保守结构域与BMAL 1结合，并调节BMAL 1在Ser 42残基上的去磷酸化，但不调节Ser 78或Thr 224残基上的去磷酸化，从而增强BMAL 1的致癌活性。BMAL 1 Ser 42去磷酸化促进小鼠皮下移植瘤和肺转移瘤模型中的肿瘤生长和转移。此外，UHRF 1被认为是癌细胞中BMAL 1的重要靶基因。因此，UHRF 1耗竭模拟BMAL 1缺陷对肿瘤的抑制，而转染强化的UHRF 1再表达恢复了BMAL 1缺陷细胞中的肿瘤生长。这些发现表明生物钟调节器与癌症进展之间存在联系。BMAL 1 Ser 42的去磷酸化促进肿瘤增殖和转移CDK 1/BMAL 1/UHRF 1途径驱动肿瘤进展UHRF 1是癌细胞中BMAL 1的直接下游效应子分子生物学;细胞生物学;癌症
The abnormal regulation of BMAL1 could lead to the occurrence and progression of various tumors. However, the mechanism of phosphorylation regulation of BMAL1 in tumorigenesis remains poorly understood. In this study, we report a previously unrecognized BMAL1 dephosphorylation pathway that promotes tumor progression. BMAL1 accelerates cell proliferation, migration, and invasion of HT1080 and Calu1 cells. CDK1 binds to BMAL1 through a conserved domain and regulates the dephosphorylation of BMAL1 on Ser42 residues, but not on Ser78 or Thr224, thereby enhancing the oncogenic activity of BMAL1. Dephosphorylation of BMAL1 Ser42 promotes tumor growth and metastasis in mouse subcutaneous transplantation tumor and lung metastatic tumor models. Moreover, UHRF1 is recognized as an important target gene of BMAL1 in cancer cells. Consequently, UHRF1 depletion mimics BMAL1 deficiency with respect to tumor suppression, whereas transfection-enforced re-expression of UHRF1 restores tumor growth in BMAL1-deficient cells. These findings suggest a link between the circadian clock regulator and cancer progression. Dephosphorylation of BMAL1 Ser42 promotes tumor proliferation and metastasis CDK1/BMAL1/UHRF1 pathway drives tumor progression UHRF1 is a direct downstream effector of BMAL1 in cancer cells Molecular biology; Cell biology; Cancer
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