Autophagy-Dependent Increased ADAM10 Mature Protein Induced by TFEB Overexpression Is Mediated Through PPARα.
Autophagy-Dependent Increased ADAM10 Mature Protein Induced by TFEB Overexpression Is Mediated Through PPARα.
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DOI：
10.1007/s12035-020-02230-8
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发表时间：
2021-05
影响因子：
5.1
通讯作者：
Lakshmana MK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang H;Muthu Karuppan MK;Nair M;Lakshmana MK
通过增加ADAM 10对淀粉样前体蛋白（APP）进行非淀粉样加工是治疗阿尔茨海默病（AD）的一种有前途的策略。因此，鉴定调节ADAM 10表达的分子途径至关重要。自噬在AD中强烈失调，并且TFEB最近被证明是自噬-溶酶体途径（ALP）的主要调节剂。在这里，我们报告了HeLa细胞中的TFEB表达使ADAM 10成熟形式增加了72%（p<0.01，n=4），而通过CRISPR策略的TFEB敲低使ADAM 10成熟形式减少了36%（p<0.05，n=4）。在表达TFEB的HeLa细胞中，3-甲基腺嘌呤（3-MA）而不是巴弗洛霉素A1（BAF 1）的自噬抑制使ADAM 10成熟形式减少了49%（p<0.05，n=4）。饥饿3小时的自噬激活使ADAM 10增加至91%（p<0.001，n=6），而营养物喂养的细胞中为51%（p<0.01，n=6）。此外，相对于用乱序siRNA处理的细胞，靶向HeLa细胞中的PPARα的siRNA使ADAM 10水平降低28%（p<0.05，n=6）。此外，将表达EGFP-TFEB的HeLa细胞与PPARα拮抗剂孵育，而不是与PPARβ或PPARγ拮抗剂孵育，阻止了TFEB诱导的ADAM 10水平的增加。重要的是，大脑中的flag-TFEB表达也使皮质中的ADAM 10增加60%（p<0.05，n=3），海马匀浆中的ADAM 10增加34%（p<0.001，n=3）。在HeLa细胞中，ADAM 10活性也增加了57%（p<0.01，n=3）。最后，TFEB诱导的ADAM 10增强导致皮质中sAPPα分泌增加154%（p<0.001，n=3），海马中增加62%（p<0.001，n=3）。TFEB的表达增强了APP的非淀粉样蛋白形成过程。总之，TFEB的表达通过PPARα以自噬依赖的方式诱导ADAM 10。
Nonamyloidogenic processing of amyloid precursor protein (APP) by augmenting ADAM10 is a promising therapeutic strategy for Alzheimer’s disease (AD). Therefore identification of molecular pathways that regulate ADAM10 expression is crucial. Autophagy is strongly dysregulated in AD, and TFEB was recently shown to be a master regulator of autophagy-lysosome pathway (ALP). Here we report that TFEB expression in HeLa cells increased ADAM10 mature form by 72% (p<0.01, n=4), while TFEB knockdown by CRISPR strategy reduced ADAM10 mature form by 36% (p<0.05, n=4). Autophagy inhibition by 3-methyladenine (3-MA), but not bafilomycin A1 (BAF1), reduced ADAM10 mature form by 49% (p<0.05, n=4) in the TFEB expressing HeLa cells. Autophagy activation by 3h of starvation increased ADAM10 to 91% (p<0.001, n=6) relative to 51% (p<0.01, n=6) in the nutrient-fed cells. Further, siRNAs targeted against PPARα in HeLa cells decreased ADAM10 levels by 28% (p<0.05, n=6) relative to the cells treated with scrambled siRNAs. Further, incubation of EGFP-TFEB expressing HeLa cells with PPARα antagonist, but not PPARβ or PPARγ antagonists prevented TFEB-induced increase in ADAM10 levels. Importantly, flag-TFEB expression in the brain also increased ADAM10 by 60% (p<0.05, n=3) in the cortical and 34% (p<0.001, n=3) in the hippocampal homogenates. ADAM10 activity also increased by 57% (p<0.01, n=3) in the HeLa cells. Finally, TFEB-induced ADAM10 potentiation led to increased secretion of sAPPα by 154% (p<0.001, n=3) in the cortex and 62% (p<0.001, n=3) in the hippocampus. Thus TFEB expression enhances nonamyloidogenic processing of APP. In conclusion, TFEB expression induces ADAM10 in an autophagy-dependent manner through PPARα.
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DOI：
10.1073/pnas.1305623110
发表时间：
2013-05-07
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作者：
Decressac, Mickael;Mattsson, Bengt;Bjorklund, Anders
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Bjorklund, Anders