Replication stress induces 53BP1-containing OPT domains in G1 cells.
Replication stress induces 53BP1-containing OPT domains in G1 cells.
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DOI：
10.1083/jcb.201011083
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发表时间：
2011-04-04
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Jackson SP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Harrigan JA;Belotserkovskaya R;Coates J;Dimitrova DS;Polo SE;Bradshaw CR;Fraser P;Jackson SP
53 BP 1-OPT结构域，在G1细胞中由不完全DNA复制诱导的DNA损伤位点处产生的核体，优先定位于染色体常见的脆性位点。肿瘤中的染色体缺失和重排通常与常见的脆性位点相关，这些脆性位点是中期染色体中易于出现缺口和断裂的特定基因组位点。常见的脆性位点似乎是通过不完整的DNA复制而产生的，因为它们是在被诸如阿非迪霉素的试剂部分复制抑制后诱导的。在这里，我们表明，在G1细胞中，出现了含有p53结合蛋白1（53 BP 1），磷酸化H2 AX（γ H2 AX）和DNA损伤检查点1（MDC 1）的介质，以及先前表征的OPT（Oct-1，PTF，转录）结构域的组件的大核小体。值得注意的是，我们发现用低剂量的阿非迪霉素孵育细胞增加了G1细胞中53 BP 1-OPT结构域的发生率和数量，并且通过染色质免疫沉淀和γ H2 AX的大规模平行测序分析，我们证明了OPT结构域在常见的脆性位点富集。这些发现引发了一种模型，其中S期期间不完全的DNA合成导致DNA损伤反应和随后G1中53 BP 1-OPT结构域的形成。
53BP1-OPT domains, nuclear bodies that arise in G1 cells at sites of DNA damage induced by incomplete DNA replication, preferentially localize to chromosomal common fragile sites. Chromosomal deletions and rearrangements in tumors are often associated with common fragile sites, which are specific genomic loci prone to gaps and breaks in metaphase chromosomes. Common fragile sites appear to arise through incomplete DNA replication because they are induced after partial replication inhibition by agents such as aphidicolin. Here, we show that in G1 cells, large nuclear bodies arise that contain p53 binding protein 1 (53BP1), phosphorylated H2AX (γH2AX), and mediator of DNA damage checkpoint 1 (MDC1), as well as components of previously characterized OPT (Oct-1, PTF, transcription) domains. Notably, we find that incubating cells with low aphidicolin doses increases the incidence and number of 53BP1-OPT domains in G1 cells, and by chromatin immunoprecipitation and massively parallel sequencing analysis of γH2AX, we demonstrate that OPT domains are enriched at common fragile sites. These findings invoke a model wherein incomplete DNA synthesis during S phase leads to a DNA damage response and formation of 53BP1-OPT domains in the subsequent G1.
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