A coordinated function of lncRNA HOTTIP and miRNA-196b underpinning leukemogenesis by targeting FAS signaling.
A coordinated function of lncRNA HOTTIP and miRNA-196b underpinning leukemogenesis by targeting FAS signaling.
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DOI：
10.1038/s41388-021-02127-3
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发表时间：
2022-01
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Huang S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Singh AP;Luo H;Matur M;Eshelman MA;Hamamoto K;Sharma A;Lesperance J;Huang S
MicroRNA (miRNA) 可以调节 60% 以上的人类编码基因并充当负调节因子，而长非编码 RNA (lncRNA) 通过与染色质、功能蛋白和 RNA（如 mRNA 和 microRNA）相互作用在多个水平上调节基因表达。然而，HOTTIP lncRNA 和 miRNA 在白血病发生过程中的串扰仍然难以捉摸。通过综合分析全局 miRNA 表达谱和最先进的染色质基因组分析（例如 ChIRP-seq（全基因组范围内的 HOTTIP 结合）、ChIP-seq 和 ATAC-seq），我们发现一些 miRNA 基因直接受 HOTTIP 控制。具体而言，位于顺式和反式的 HOX 簇 miRNA（miR-196a、miR-196b、miR-10a 和 miR-10b）在 HOTTIP−/− AML 细胞中受到最显着的调节并显着减少。 HOTTIP 与 miR-196b 启动子结合，HOTTIP 缺失降低了 AML 细胞中 HOX 簇相关 miRNA 上的染色质可及性和活性组蛋白修饰的富集，而 HOTTIP 的重新激活恢复了 CTCF 边界减弱的 AML 细胞中的 miR 基因表达和染色质可及性。 HOTTIP 或 miR-196b 失活通过改变 FAS 启动子处的染色质特征并增加 FAS 表达来促进细胞凋亡。与移植到小鼠体内的野生型细胞相比，将 miR-196b 敲低的 MOLM13 细胞移植到 NSG 小鼠体内可提高小鼠的总体存活率。因此，HOTTIP 重塑 miRNA 周围的染色质结构以促进其转录，从而抑制肿瘤抑制因子并促进白血病发生。
MicroRNAs (miRNAs) may modulate more than 60% of human coding genes and act as negative regulators, while long non-coding RNAs (lncRNAs) regulate gene expression on multiple levels by interacting with chromatin, functional proteins, and RNAs such as mRNAs and microRNAs. However, the crosstalk between HOTTIP lncRNA and miRNAs in leukemogenesis remains elusive. Using combined integrated analyses of global miRNA expression profiling and state-of-the-art genomic analyses of chromatin such as ChIRP-seq (HOTTIP binding in genome-wide), ChIP-seq, and ATAC-seq, we found that some miRNA genes are directly controlled by HOTTIP. Specifically, the HOX cluster miRNAs (miR-196a, miR-196b, miR-10a and miR-10b), located cis & trans, were most dramatically regulated and significantly decreased in HOTTIP−/− AML cells. HOTTIP bound to the miR-196b promoter, and HOTTIP deletion reduced chromatin accessibility and enrichment of active histone modifications at HOX cluster associated miRNAs in AML cells, while reactivation of HOTTIP restored miR gene expression and chromatin accessibility in the CTCF-boundary-attenuated AML cells. Inactivation of HOTTIP or miR-196b promotes apoptosis by altering the chromatin signature at the FAS promoter and increasing FAS expression. Transplantation of miR-196b knockdown MOLM13 cells in NSG mice increased overall survival of mice compared to wild-type cells transplanted into mice. Thus, HOTTIP remodels the chromatin architecture around miRNAs to promote their transcription, and consequently represses tumor suppressors and promotes leukemogenesis.
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