Optimization of chemical functionalities of indole-2-carboxamides to improve allosteric parameters for the cannabinoid receptor 1 (CB1).
Optimization of chemical functionalities of indole-2-carboxamides to improve allosteric parameters for the cannabinoid receptor 1 (CB1).
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DOI：
10.1021/jm5000112
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发表时间：
2014-04-10
影响因子：
7.3
通讯作者：
Lu D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Khurana L;Ali HI;Olszewska T;Ahn KH;Damaraju A;Kendall DA;Lu D
5-氯-3-乙基-N-（4-（哌啶-1-基）苯乙基）-1H-吲哚-2-甲酰胺（1; ORG 27569）是大麻素1型受体（CB 1）的原型变构调节剂。在这里，我们揭示了关键的结构要求的吲哚-2-甲酰胺的CB 1的变构调节：在C3-位置的关键链长，在C5-位置的吸电子基团，酰胺键和苯环B之间的连接体的长度，和苯环上的氨基取代基B。这些显著影响结合亲和力（KB）和结合协同性（α）。鉴定了一种有效的CB 1变构调节剂5-氯-N-（4-（二甲氨基）苯乙基）-3-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺（12 d）。其显示出259.3 nM的KB，具有24.5的惊人高的结合α。我们还鉴定了KB为89.1 nM的5-氯-N-（4-（二甲基氨基）苯乙基）-3-己基-1H-吲哚-2-甲酰胺（12 f），这是CB 1的任何变构调节剂获得的最低KB值之一。尽管如此，这些正构激动剂结合的正变构调节剂拮抗激动剂诱导的G蛋白与CB 1受体的偶联，但诱导β-抑制蛋白介导的ERK 1/2磷酸化。
5-Chloro-3-ethyl-N-(4-(piperidin-1-yl)phenethyl)-1H-indole-2-carboxamide (1; ORG27569) is a prototypical allosteric modulator for the cannabinoid type 1 receptor (CB1). Here, we reveal key structural requirements of indole-2-carboxamides for allosteric modulation of CB1: a critical chain length at the C3-position, an electron withdrawing group at the C5-position, the length of the linker between the amide bond and the phenyl ring B, and the amino substituent on the phenyl ring B. These significantly impact the binding affinity (KB) and the binding cooperativity (α). A potent CB1 allosteric modulator 5-chloro-N-(4-(dimethylamino)phenethyl)-3-propyl-1H-indole-2-carboxamide (12d) was identified. It exhibited a KB of 259.3 nM with a strikingly high binding α of 24.5. We also identified 5-chloro-N-(4-(dimethylamino)phenethyl)-3-hexyl-1H-indole-2-carboxamide (12f) with a KB of 89.1 nM, which is among the lowest KB values obtained for any allosteric modulator of CB1. These positive allosteric modulators of orthosteric agonist binding nonetheless antagonized the agonist-induced G-protein coupling to the CB1 receptor, yet induced β-arrestin mediated ERK1/2 phosphorylation.
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人体免疫组织和白细胞亚群中枢和外周大麻素受体的表达
DOI：
10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x
发表时间：
1995-08-15
期刊：
EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
影响因子：
--
作者：
GALIEGUE, S;MARY, S;CASELLAS, P
通讯作者：
CASELLAS, P
影响因子：
7.3
作者：
Mahmoud MM;Ali HI;Ahn KH;Damaraju A;Samala S;Pulipati VK;Kolluru S;Kendall DA;Lu D
通讯作者：
Lu D
影响因子：
1.8
作者：
HEMETSBE.H;KNITTEL, D;WEIDMANN, H
通讯作者：
WEIDMANN, H
影响因子：
4.1
作者：
GERARD, CM;MOLLEREAU, C;PARMENTIER, M
通讯作者：
PARMENTIER, M
影响因子：
3.6
作者：
Baillie, Gemma L.;Horswill, James G.;Ross, Ruth A.
通讯作者：
Ross, Ruth A.