Structure-activity relationship study of indole-2-carboxamides identifies a potent allosteric modulator for the cannabinoid receptor 1 (CB1).
Structure-activity relationship study of indole-2-carboxamides identifies a potent allosteric modulator for the cannabinoid receptor 1 (CB1).
复制标题
DOI：
10.1021/jm4009828
复制
发表时间：
2013-10-24
影响因子：
7.3
通讯作者：
Lu D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mahmoud MM;Ali HI;Ahn KH;Damaraju A;Samala S;Pulipati VK;Kolluru S;Kendall DA;Lu D
大麻素CB 1受体参与复杂的生理功能。CB 1变构调节剂的发现为靶向至关重要的CB 1受体的药物发现带来了新的机会。5-氯-3-乙基-N-（4-（哌啶-1-基）苯乙基）-1H-吲哚-2-甲酰胺（ORG 27569; 1）代表一类新的吲哚-2-甲酰胺，其表现出CB 1的变构性。为了更好地理解SAR，合成了一组吲哚-2-甲酰胺类似物，并评估了CB 1受体的变构。我们发现，在吲哚-2-甲酰胺的结构中，吲哚环的存在对于维持调节剂对变构位点的高结合亲和力是优选的，但对于在正构位点上产生变构不是优选的。然而，吲哚-2-甲酰胺的C3取代基显著影响配体的变构。鉴定了一种稳健的CB 1变构调节剂5-氯-N-（4-（二甲氨基）苯乙基）-3-戊基-1H-吲哚-2-甲酰胺（11 j）。其平衡解离常数（KB）为167.3 nM，具有显著高的结合协同因子（α=16.55）和对激动剂诱导的GTPγS结合的强效拮抗作用。
The cannabinoid CB1 receptor is involved in complex physiological functions. The discovery of CB1 allosteric modulators generates new opportunities for drug discovery targeting the pharmacologically important CB1 receptor. 5-chloro-3-ethyl-N-(4-(piperidin-1-yl)phenethyl)-1H-indole-2-carboxamide (ORG27569; 1) represents a new class of indole-2-carboxamides that exhibit allostery of CB1. To better understand the SAR, a group of indole-2-carboxamide analogs were synthesized and assessed for allostery of the CB1 receptor. We found that within the structure of indole-2-carboxamides, the presence of the indole ring is preferred for maintaining the modulator's high binding affinity for the allosteric site, but not for generating allostery on the orthosteric site. However, the C3 substituents of the indole-2-carboxamides significantly impact the allostery of the ligand. A robust CB1 allosteric modulator 5-chloro-N-(4-(dimethylamino)phenethyl)-3-pentyl-1H-indole-2-carboxamide (11j) was identified. It showed an equilibrium dissociation constant (KB) of 167.3 nM with a markedly high binding cooperativity factor (α=16.55) and potent antagonism of agonist-induced GTPγS binding.
登录
查看更多内容
人体免疫组织和白细胞亚群中枢和外周大麻素受体的表达
DOI：
10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x
发表时间：
1995-08-15
期刊：
EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
影响因子：
--
作者：
GALIEGUE, S;MARY, S;CASELLAS, P
通讯作者：
CASELLAS, P
影响因子：
4.7
作者：
Ahn KH;Mahmoud MM;Samala S;Lu D;Kendall DA
通讯作者：
Kendall DA
DOI：
10.1073/pnas.1202906109
发表时间：
2012-12-18
影响因子：
11.1
作者：
Pamplona, Fabricio A.;Ferreira, Juliano;Takahashi, Reinaldo N.
通讯作者：
Takahashi, Reinaldo N.
影响因子：
4.8
作者：
Fay, Jonathan F.;Farrens, David L.
通讯作者：
Farrens, David L.
DOI：
10.1016/j.bbrc.2008.10.159
发表时间：
2008-12-26
影响因子：
3.1
作者：
Rajesh, Mohanraj;Mukhopadhyay, Partha;Hasko, Gyoergy;Pacher, Pal
通讯作者：
Pacher, Pal