VPS35 regulates developing mouse hippocampal neuronal morphogenesis by promoting retrograde trafficking of BACE1.
VPS35 regulates developing mouse hippocampal neuronal morphogenesis by promoting retrograde trafficking of BACE1.
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DOI：
10.1242/bio.20122451
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发表时间：
2012-12-15
期刊：
影响因子：
2.4
通讯作者：
Xiong WC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang CL;Tang FL;Peng Y;Shen CY;Mei L;Xiong WC
VPS35是逆转聚体的主要组成部分，在膜蛋白的选择性内含体到高尔基体的回收中起着重要作用。逆转录酶功能障碍是神经退行性疾病的一个危险因素，但它在小鼠大脑发育中的作用仍然知之甚少。在这里，我们提供了VPS35促进发育中的小鼠海马神经元的树突生长和成熟，以及轴突蛋白运输的证据。胚胎海马CA1区神经元通过宫内电穿孔抑制VPS35的表达，在新生期表现为顶端树突缩短，树突棘减少，连合轴突肿胀，这些缺陷反映了发育中的小鼠神经元蛋白质运输/运输的缺陷。进一步的机制研究表明，VPS35在神经元中的耗竭导致BACE1(β1-分泌酶)的逆行运输受损，并改变了BACE1的分布。抑制CA1神经元BACE1的表达可部分挽救VPS35缺乏所致的树突和轴突缺失。这些结果表明，BACE1在体外和体内都是逆转聚体的关键载体，提示VPS35在调节顶端树突成熟和防止发育中的海马神经元形成轴突球体方面起着重要作用。
VPS35, a major component of the retromer, plays an important role in the selective endosome-to-Golgi retrieval of membrane proteins. Dysfunction of retromer is a risk factor for neurodegenerative disorders, but its function in developing mouse brain remains poorly understood. Here we provide evidence for VPS35 promoting dendritic growth and maturation, and axonal protein transport in developing mouse hippocampal neurons. Embryonic hippocampal CA1 neurons suppressing Vps35 expression by in utero electroporation of its micro RNAs displayed shortened apical dendrites, reduced dendritic spines, and swollen commissural axons in the neonatal stage, those deficits reflecting a defective protein transport/trafficking in developing mouse neurons. Further mechanistic studies showed that Vps35 depletion in neurons resulted in an impaired retrograde trafficking of BACE1 (β1-secretase) and altered BACE1 distribution. Suppression of BACE1 expression in CA1 neurons partially rescued both dendritic and axonal deficits induced by Vps35-deficiency. These results thus demonstrate that BACE1 acts as a critical cargo of retromer in vitro and in vivo, and suggest that VPS35 plays an essential role in regulating apical dendritic maturation and in preventing axonal spheroid formation in developing hippocampal neurons.
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