High-Throughput Screening Assay to Identify Small Molecule Inhibitors of Marburg Virus VP40 Protein.
High-Throughput Screening Assay to Identify Small Molecule Inhibitors of Marburg Virus VP40 Protein.
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DOI：
10.1021/acsinfecdis.0c00512
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发表时间：
2020-10-09
影响因子：
5.3
通讯作者：
Basler CF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Luthra P;Anantpadma M;De S;Sourimant J;Davey RA;Plemper RK;Basler CF
马尔堡病毒（MARV）引起散发的严重疾病暴发，在人类中具有高病死率。迄今为止，MARV疾病的治疗和预防方法均未获批准。MARV基质蛋白VP40 （mVP40）在病毒组装和出芽过程中起核心作用。mVP40也通过抑制Janus激酶1的功能抑制干扰素信号传导。这种对宿主抗病毒防御的抑制可能有助于MARV的毒力，因此是一个潜在的治疗靶点。我们开发并优化了384孔格式的基于细胞的高通量筛选（HTS）试验，以测量mVP40 IFN拮抗剂的功能，从而可以识别抑制剂。我们对1280种生物活性化合物进行了试点筛选，并确定了3种命中；阿扎胍-8、盐酸托舒沙星和利奈唑胺；z评分为bb0.3，无明显细胞毒性。其中，氮杂鸟嘌呤-8在非细胞毒性浓度下抑制MARV的生长。这些数据证明了HTS mVP40检测在药物发现中的适用性，并为抗marv治疗开发提供了潜在的方向。
Marburg virus (MARV) causes sporadic outbreaks of severe disease with high case fatality rates in humans. To date, neither therapeutics nor prophylactic approaches have been approved for MARV disease. The MARV matrix protein VP40 (mVP40) plays central roles in virus assembly and budding. mVP40 also inhibits interferon signaling by inhibiting the function of Janus kinase 1. This suppression of host antiviral defenses likely contributes to MARV virulence and therefore is a potential therapeutic target. We developed and optimized a cell-based high throughput screening (HTS) assay in 384 well format to measure mVP40 IFN antagonist function such that inhibitors could be identified. We performed a pilot screen of 1280 bioactive compounds and identified 3 hits; azaguanine-8, tosufloxacin hydrochloride and linezolid; with Z-scores of >3 and no significant cytotoxicity. Of these, azaguanine-8 inhibited MARV growth at non-cytotoxic concentrations. These data demonstrate the suitability of the HTS mVP40 assay for drug discovery and suggest potential directions for anti-MARV therapeutic development.
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Linezolid在后炎后社区中具有独特的免疫调节作用，获得了MRSA肺炎。
影响因子：
3.7
作者：
Bhan U;Podsiad AB;Kovach MA;Ballinger MN;Keshamouni V;Standiford TJ
通讯作者：
Standiford TJ
影响因子：
12.3
作者：
Carpenter AE;Jones TR;Lamprecht MR;Clarke C;Kang IH;Friman O;Guertin DA;Chang JH;Lindquist RA;Moffat J;Golland P;Sabatini DM
通讯作者：
Sabatini DM
DOI：
10.1073/pnas.220398297
发表时间：
2000-10-24
影响因子：
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作者：
Basler, CF;Wang, XY;Palese, P
通讯作者：
Palese, P
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6.4
作者：
Feagins, Alicia R.;Basler, Christopher F.
通讯作者：
Basler, Christopher F.
DOI：
10.1093/infdis/jiv351
发表时间：
2015-10-01
期刊：
The Journal of infectious diseases
影响因子：
--
作者：
Knust B;Schafer IJ;Wamala J;Nyakarahuka L;Okot C;Shoemaker T;Dodd K;Gibbons A;Balinandi S;Tumusiime A;Campbell S;Newman E;Lasry E;DeClerck H;Boum Y;Makumbi I;Bosa HK;Mbonye A;Aceng JR;Nichol ST;Ströher U;Rollin PE
通讯作者：
Rollin PE