Structural properties and neuronal toxicity of amyotrophic lateral sclerosis-associated Cu/Zn superoxide dismutase 1 aggregates.
Structural properties and neuronal toxicity of amyotrophic lateral sclerosis-associated Cu/Zn superoxide dismutase 1 aggregates.
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DOI：
10.1083/jcb.200504050
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发表时间：
2005-10-10
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Morimoto RI
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Matsumoto G;Stojanovic A;Holmberg CI;Kim S;Morimoto RI
蛋白质聚集体的出现是蛋白质错误折叠疾病的特征，包括家族性肌萎缩性侧索硬化症，一种由Cu/Zn超氧化物歧化酶1（SOD 1）的遗传突变引起的神经退行性疾病。在这里，我们使用神经元和非神经元细胞的活细胞成像显示，SOD 1突变体（G85 R和G93 A）形成一个由固定支架组成的聚集体结构，通过该结构，非相互作用的细胞蛋白可以扩散。热休克蛋白70瞬时相互作用，在一个伴侣活性依赖的方式，与这些突变的SOD 1聚集体结构。相反，蛋白酶体被隔离在聚集体结构内，这是与蛋白酶体底物降解减少相关的事件。通过对单个细胞进行延时显微镜观察，我们发现几乎所有（90%）含有聚集体的细胞表达更高水平的突变SOD 1，并在48小时内死亡，而70%表达可溶性突变SOD 1的细胞存活。我们的研究结果表明，SOD 1 G85 R和G93 A突变体形成一个独特的类聚集体结构的细胞注定为神经元细胞死亡。
The appearance of protein aggregates is a characteristic of protein misfolding disorders including familial amyotrophic lateral sclerosis, a neurodegenerative disease caused by inherited mutations in Cu/Zn superoxide dismutase 1 (SOD1). Here, we use live cell imaging of neuronal and nonneuronal cells to show that SOD1 mutants (G85R and G93A) form an aggregate structure consisting of immobile scaffolds, through which noninteracting cellular proteins can diffuse. Hsp70 transiently interacts, in a chaperone activity-dependent manner, with these mutant SOD1 aggregate structures. In contrast, the proteasome is sequestered within the aggregate structure, an event associated with decreased degradation of a proteasomal substrate. Through the use of time-lapse microscopy of individual cells, we show that nearly all (90%) aggregate-containing cells express higher levels of mutant SOD1 and died within 48 h, whereas 70% of cells expressing a soluble mutant SOD1 survived. Our results demonstrate that SOD1 G85R and G93A mutants form a distinct class of aggregate structures in cells destined for neuronal cell death.
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DOI：
10.1083/jcb.143.7.1883
发表时间：
1998-12-28
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Johnston JA;Ward CL;Kopito RR
通讯作者：
Kopito RR
影响因子：
16.2
作者：
Pasinelli, P;Belford, ME;Brown, RH
通讯作者：
Brown, RH
影响因子：
16
作者：
Bennett, EJ;Bence, NF;Kopito, RR
通讯作者：
Kopito, RR
DOI：
10.1073/pnas.152101299
发表时间：
2002-07-09
影响因子：
11.1
作者：
Chai, YH;Shao, JQ;Paulson, HL
通讯作者：
Paulson, HL
影响因子：
64.8
作者：
ROSEN, DR;SIDDIQUE, T;BROWN, RH
通讯作者：
BROWN, RH