Cell fate in antiviral response arises in the crosstalk of IRF, NF-κB and JAK/STAT pathways.
Cell fate in antiviral response arises in the crosstalk of IRF, NF-κB and JAK/STAT pathways.
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DOI：
10.1038/s41467-017-02640-8
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发表时间：
2018-02-05
影响因子：
16.6
通讯作者：
Lipniacki T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Czerkies M;Korwek Z;Prus W;Kochańczyk M;Jaruszewicz-Błońska J;Tudelska K;Błoński S;Kimmel M;Brasier AR;Lipniacki T
先天免疫系统将病原体诱导的信号处理为细胞命运决定。信息如何转化为决策仍然未知。通过结合随机数学模型和实验，我们证明 IRF3、NF-κB 和 STAT 通路之间的反馈相互作用会导致对病毒类似物 Poly(I:C) 的开关样反应，而不是对细菌 LPS 的脉冲样反应。 Poly(I:C) 可激活 IRF3 和 NF-κB，这是诱导 IFNβ 表达的必要条件。自分泌 IFNβ 在第一反应细胞中启动 JAK/STAT 介导的正反馈稳定核 IRF3 和 NF-κB。反过来，旁分泌 IFNβ 通过 JAK/STAT 介导的正前馈通路使第二反应细胞敏感，该通路上调正反馈成分：RIG-I、PKR 和 OAS1A。在这些致敏细胞中，暴露于聚 (I:C) 后的“生死攸关”决策阶段较短，它们会迅速产生抗病毒反应并导致细胞凋亡。相互关联的正反馈和前馈信号是协调细胞群体中限制病原体传播的细胞命运决策的关键。先天免疫结合细胞内和细胞间信号传导来产生限制病原体传播的反应。在这里，作者分析了连接 IRF3、NF-κB 和 STAT 通路的反馈和前馈回路，并建议它们允许协调细胞群体中的细胞命运决策，以响应模拟病毒剂聚 (I:C)。
The innate immune system processes pathogen-induced signals into cell fate decisions. How information is turned to decision remains unknown. By combining stochastic mathematical modelling and experimentation, we demonstrate that feedback interactions between the IRF3, NF-κB and STAT pathways lead to switch-like responses to a viral analogue, poly(I:C), in contrast to pulse-like responses to bacterial LPS. Poly(I:C) activates both IRF3 and NF-κB, a requirement for induction of IFNβ expression. Autocrine IFNβ initiates a JAK/STAT-mediated positive-feedback stabilising nuclear IRF3 and NF-κB in first responder cells. Paracrine IFNβ, in turn, sensitises second responder cells through a JAK/STAT-mediated positive feedforward pathway that upregulates the positive-feedback components: RIG-I, PKR and OAS1A. In these sensitised cells, the ‘live-or-die’ decision phase following poly(I:C) exposure is shorter—they rapidly produce antiviral responses and commit to apoptosis. The interlinked positive feedback and feedforward signalling is key for coordinating cell fate decisions in cellular populations restricting pathogen spread. Innate immunity combines intra- and intercellular signalling to develop responses that limit pathogen spread. Here the authors analyse feedback and feedforward loops connecting IRF3, NF-κB and STAT pathways, and suggest they allow coordinating cell fate decisions in cellular populations in response to the virus-mimicking agent poly(I:C).
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