A high-resolution HLA reference panel capturing global population diversity enables multi-ancestry fine-mapping in HIV host response.
A high-resolution HLA reference panel capturing global population diversity enables multi-ancestry fine-mapping in HIV host response.
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DOI：
10.1038/s41588-021-00935-7
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发表时间：
2021-10
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Raychaudhuri S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Luo Y;Kanai M;Choi W;Li X;Sakaue S;Yamamoto K;Ogawa K;Gutierrez-Arcelus M;Gregersen PK;Stuart PE;Elder JT;Forer L;Schönherr S;Fuchsberger C;Smith AV;Fellay J;Carrington M;Haas DW;Guo X;Palmer ND;Chen YI;Rotter JI;Taylor KD;Rich SS;Correa A;Wilson JG;Kathiresan S;Cho MH;Metspalu A;Esko T;Okada Y;Han B;NHLBI Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) Consortium;McLaren PJ;Raychaudhuri S
对看似合理的因果变异的精细定位在多祖先队列中可能更有效，特别是在具有特定种群结构的MHC中。为了能够进行这样的研究，我们基于全基因组序列构建了一个覆盖五个全球种群的大型(n=21,546)人类白细胞抗原参考小组。尽管存在人群特有的远距离单倍型，但我们在G组分辨率下显示了准确的归因(非洲(AA)、东亚(EAS)、欧洲(EUR)和拉美(LAT)混合人群中分别为94.2%、93.7%、97.8%和93.7%)。将人类白细胞抗原应用于三个人群(EUR、AA和LAT)的HIV-1病毒载量的全基因组关联研究(GWAS)数据，我们排除了先前报道的人群特定HIV研究中的关联效应，并在HLA-B的第156位发现了一个新的关联。我们将MHC关联定位到三个氨基酸位置(97、67和156)，标志着人类白细胞抗原-B多肽结合槽中的三个连续口袋(C、B和D)，解释了12.9%的性状变异。
Fine-mapping to plausible causal variation may be more effective in multi-ancestry cohorts, particularly in the MHC, which has population-specific structure. To enable such studies, we constructed a large (n = 21,546) HLA reference panel spanning five global populations based on whole-genome sequences. Despite population specific long-range haplotypes, we demonstrated accurate imputation at G-group resolution (94.2%, 93.7%, 97.8% and 93.7% in Admixed African (AA), East Asian (EAS), European (EUR) and Latino (LAT) populations). Applying HLA imputation to genome-wide association study (GWAS) data for HIV-1 viral load in three populations (EUR, AA and LAT), we obviated effects of previously reported associations from population-specific HIV studies and discovered a novel association at position 156 in HLA-B. We pinpointed the MHC association to three amino acid positions (97, 67 and 156) marking three consecutive pockets (C, B and D) within the HLA-B peptide binding groove, explaining 12.9% of trait variance.
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