HSF1 physically neutralizes amyloid oligomers to empower overgrowth and bestow neuroprotection.
HSF1 physically neutralizes amyloid oligomers to empower overgrowth and bestow neuroprotection.
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DOI：
10.1126/sciadv.abc6871
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发表时间：
2020-11
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Dai C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tang Z;Su KH;Xu M;Dai C
HSF1 中和可溶性淀粉样蛋白寡聚体以保护线粒体，从而实现不受控制的生长。蛋白质组不稳定性在癌症，特别是淀粉样蛋白生成中的作用仍然不清楚。热休克因子 1 (HSF1) 在转录上控制蛋白毒性应激反应，以抑制蛋白质组的不稳定性并提高存活率。矛盾的是，HSF1 促进肿瘤发生。在这里，我们报告 AKT 通过 Ser230 磷酸化激活 HSF1。在体内，HSF1 会导致巨脑畸形和肝肿大，这是由高活性的磷脂酰肌醇 3-激酶/AKT 信号传导驱动的。 Hsf1 缺乏会加剧淀粉样蛋白生成并引发细胞凋亡，从而对抗组织过度生长。出乎意料的是，HSF1 物理中和可溶性淀粉样蛋白寡聚体 (AO)。除了阻止淀粉样蛋白生成之外，HSF1 还能保护 HSP60 免受 AO 的直接攻击，从而避免 HSP60 不稳定、线粒体蛋白质组崩溃，并最终避免线粒体自噬和细胞凋亡。阿尔茨海默病也存在同样的机制。这些发现表明，淀粉样蛋白生成可能是一种检查点机制，可以限制不受控制的生长并维护组织稳态，与其新兴的肿瘤抑制功能一致。 HSF1 作为一种抗淀粉样蛋白因子，可促进过度生长综合征和癌症，但可能会抑制神经退行性疾病。
HSF1 neutralizes soluble amyloid oligomers to safeguard the mitochondria, thereby enabling uncontrolled growth. The role of proteomic instability in cancer, particularly amyloidogenesis, remains obscure. Heat shock factor 1 (HSF1) transcriptionally governs the proteotoxic stress response to suppress proteomic instability and enhance survival. Paradoxically, HSF1 promotes oncogenesis. Here, we report that AKT activates HSF1 via Ser230 phosphorylation. In vivo, HSF1 enables megalencephaly and hepatomegaly, which are driven by hyperactive phosphatidylinositol 3-kinase/AKT signaling. Hsf1 deficiency exacerbates amyloidogenesis and elicits apoptosis, thereby countering tissue overgrowth. Unexpectedly, HSF1 physically neutralizes soluble amyloid oligomers (AOs). Beyond impeding amyloidogenesis, HSF1 shields HSP60 from direct assault by AOs, averting HSP60 destabilization, collapse of the mitochondrial proteome, and, ultimately, mitophagy and apoptosis. The very same mechanism occurs in Alzheimer’s disease. These findings suggest that amyloidogenesis may be a checkpoint mechanism that constrains uncontrolled growth and safeguards tissue homeostasis, congruent with its emerging tumor-suppressive function. HSF1, by acting as an anti-amyloid factor, promotes overgrowth syndromes and cancer but may suppress neurodegenerative disorders.
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作者：
Kayed R;Head E;Sarsoza F;Saing T;Cotman CW;Necula M;Margol L;Wu J;Breydo L;Thompson JL;Rasool S;Gurlo T;Butler P;Glabe CG
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Glabe CG
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