α-Catenin interacts with APC to regulate β-catenin proteolysis and transcriptional repression of Wnt target genes.
α-Catenin interacts with APC to regulate β-catenin proteolysis and transcriptional repression of Wnt target genes.
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DOI：
10.1101/gad.229062.113
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发表时间：
2013-11-15
影响因子：
10.5
通讯作者：
Jones KA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Choi SH;Estarás C;Moresco JJ;Yates JR 3rd;Jones KA
APC 肿瘤抑制因子的突变可稳定 β-连环蛋白，并异常地重新激活结肠癌中的 Wnt/β-连环蛋白靶基因。在这里，崔等人。对 Wnt/β-连环蛋白调节复合物进行蛋白质组学分析，并揭示肿瘤抑制因子和细胞粘附蛋白 α-连环蛋白在通过 APC 复合物水解 β-连环蛋白中的作用。作者证明了 α-连环蛋白在调节 Wnt 靶标的转录和 β-连环蛋白占据中的重要作用。因此，这项研究详细阐述了 α-连环蛋白在 APC 复合物和 Wnt 靶基因中的作用。腺瘤性结肠息肉病 (APC) 肿瘤抑制基因的突变可稳定 β-连环蛋白并异常重新激活结肠癌中的 Wnt/β-连环蛋白靶基因。癌症中的 APC 突变体通常缺乏保守的连环蛋白抑制结构域 (CID)，而该结构域对于 β-连环蛋白蛋白水解至关重要。在这里，我们表明 APC CID 与 α-连环蛋白（一种 Hippo 信号调节因子和 β-连环蛋白的异二聚体伴侣）在细胞：细胞粘附连接处相互作用。重要的是，α-连环蛋白通过稳定其与 APC 的结合并保护磷酸化蛋白来促进 β-连环蛋白泛素化和蛋白水解。此外，β-连环蛋白泛素化需要与 α-连环蛋白结合。多个 Wnt 调控复合物的多维蛋白鉴定技术 (MudPIT) 蛋白质组学揭示，α-连环蛋白与 Wnt3a 信号细胞中的 LEF-1/TCF DNA 结合蛋白与 β-连环蛋白结合，并在与 CtBP:CoREST:LSD1 组蛋白 H3K4 脱甲基酶的复合物中招募 APC，以调节 Wnt 靶基因的转录和 β-连环蛋白占据。有趣的是，α-连环蛋白 Y177 处的酪氨酸磷酸化会破坏与 APC 的结合，但不会破坏与 β-连环蛋白的结合，并防止转化细胞中 Wnt 靶基因的抑制。染色质免疫沉淀研究进一步表明，α-连环蛋白和 APC 与 β-连环蛋白一起募集到人胚胎干细胞 (hESC) 中的 Wnt 反应元件。 hESC 中 α-连环蛋白的敲低可防止 Wnt/β-连环蛋白转录的关闭并促进内胚层分化。我们的研究结果表明 α-连环蛋白在 APC 破坏复合物和 Wnt 靶基因中发挥作用。
Mutation of the APC tumor suppressor stabilizes β-catenin and aberrantly reactivates Wnt/β-catenin target genes in colon cancer. Here, Choi et al. perform proteomic analysis of Wnt/β-catenin regulator complexes and uncover a role for the tumor suppressor and cell adhesion protein α-catenin in β-catenin proteolysis via the APC complex. The authors demonstrate an essential role for α-catenin in regulating transcription and β-catenin occupancy at Wnt targets. This study thus significantly elaborates on the role of α-catenin in the APC complex and at Wnt target genes. Mutation of the adenomatous polyposis coli (APC) tumor suppressor stabilizes β-catenin and aberrantly reactivates Wnt/β-catenin target genes in colon cancer. APC mutants in cancer frequently lack the conserved catenin inhibitory domain (CID), which is essential for β-catenin proteolysis. Here we show that the APC CID interacts with α-catenin, a Hippo signaling regulator and heterodimeric partner of β-catenin at cell:cell adherens junctions. Importantly, α-catenin promotes β-catenin ubiquitylation and proteolysis by stabilizing its association with APC and protecting the phosphodegron. Moreover, β-catenin ubiquitylation requires binding to α-catenin. Multidimensional protein identification technology (MudPIT) proteomics of multiple Wnt regulatory complexes reveals that α-catenin binds with β-catenin to LEF-1/TCF DNA-binding proteins in Wnt3a signaling cells and recruits APC in a complex with the CtBP:CoREST:LSD1 histone H3K4 demethylase to regulate transcription and β-catenin occupancy at Wnt target genes. Interestingly, tyrosine phosphorylation of α-catenin at Y177 disrupts binding to APC but not β-catenin and prevents repression of Wnt target genes in transformed cells. Chromatin immunoprecipitation studies further show that α-catenin and APC are recruited with β-catenin to Wnt response elements in human embryonic stem cells (hESCs). Knockdown of α-catenin in hESCs prevents the switch-off of Wnt/β-catenin transcription and promotes endodermal differentiation. Our findings indicate a role for α-catenin in the APC destruction complex and at Wnt target genes.
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