Peripheral monocyte entry is required for alpha-Synuclein induced inflammation and Neurodegeneration in a model of Parkinson disease.
Peripheral monocyte entry is required for alpha-Synuclein induced inflammation and Neurodegeneration in a model of Parkinson disease.
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DOI：
10.1016/j.expneurol.2017.11.010
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发表时间：
2018-03
影响因子：
5.3
通讯作者：
Standaert DG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Harms AS;Thome AD;Yan Z;Schonhoff AM;Williams GP;Li X;Liu Y;Qin H;Benveniste EN;Standaert DG
α-突触核蛋白（α-syn）在中枢神经系统（CNS）中的蓄积是帕金森病（PD）的核心特征，其导致先天免疫系统激活、炎性细胞因子和趋化因子的产生以及随后的神经变性。在这里，我们使用杂合报告基因敲入小鼠，其中fractalkine受体（CX 3CR 1）和C-C趋化因子受体2型（CCR 2）的第一个外显子被荧光报告基因取代，以研究驻留小胶质细胞（CX 3CR 1+）和浸润性外周单核细胞（CCR 2+），分别在中枢神经系统中的作用。我们使用了由α-syn的病毒过表达诱导的α-syn小鼠模型。我们发现，在体内，全长人α-syn的表达诱导促炎性CCR 2+外周单核细胞向黑质的稳健浸润。CCR 2的基因缺失阻止α-syn诱导的单核细胞进入，减弱MHCII表达并阻断随后的多巴胺能神经元变性。这些结果表明，在PD突触核蛋白病的这种模型中，促炎性外周单核细胞外渗到CNS中在神经变性中起关键作用，并表明外周单核细胞可能是人PD的神经保护性治疗的靶点。
Accumulation of alpha-synuclein (α-syn) in the central nervous system (CNS) is a core feature of Parkinson disease (PD) that leads to activation of the innate immune system, production of inflammatory cytokines and chemokines, and subsequent neurodegeneration. Here, we used heterozygous reporter knock-in mice in which the first exons of the fractalkine receptor (CX3CR1) and of the C-C chemokine receptor type 2 (CCR2) are replaced with fluorescent reporters to study the role of resident microglia (CX3CR1+) and infiltrating peripheral monocytes (CCR2+), respectively, in the CNS. We used an α-syn mouse model induced by viral over-expression of α-syn. We find that in vivo, expression of full-length human α-syn induces robust infiltration of pro-inflammatory CCR2+ peripheral monocytes into the substantia nigra. Genetic deletion of CCR2 prevents α-syn induced monocyte entry, attenuates MHCII expression and blocks the subsequent degeneration of dopaminergic neurons. These results demonstrate that extravasation of pro-inflammatory peripheral monocytes into the CNS plays a key role in neurodegeneration in this model of PD synucleinopathy, and suggest that peripheral monocytes may be a target of neuroprotective therapies for human PD.
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影响因子：
9.9
作者：
Gao, Xiang;Chen, Honglei;Ascherio, Alberto
通讯作者：
Ascherio, Alberto
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作者：
Jung, S;Aliberti, J;Littman, DR
通讯作者：
Littman, DR
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作者：
Brochard, Vanessa;Combadiere, Behazine;Hunot, Stephane
通讯作者：
Hunot, Stephane
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作者：
Funk, Natalja;Wieghofer, Peter;Biskup, Saskia
通讯作者：
Biskup, Saskia
DOI：
10.1126/science.1227157
发表时间：
2012-11-16
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Luk KC;Kehm V;Carroll J;Zhang B;O'Brien P;Trojanowski JQ;Lee VM
通讯作者：
Lee VM