Generative deep learning enables the discovery of a potent and selective RIPK1 inhibitor.
Generative deep learning enables the discovery of a potent and selective RIPK1 inhibitor.
复制标题
生成深度学习能够发现有效且选择性的 RIPK1 抑制剂
DOI：
10.1038/s41467-022-34692-w
复制
发表时间：
2022-11-12
影响因子：
16.6
通讯作者：
Yang, Shengyong
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li, Yueshan;Zhang, Liting;Wang, Yifei;Zou, Jun;Yang, Ruicheng;Luo, Xinling;Wu, Chengyong;Yang, Wei;Tian, Chenyu;Xu, Haixing;Wang, Falu;Yang, Xin;Li, Linli;Yang, Shengyong
早期药物开发期间，新型脚手架的命中/铅化合物的检索是一项重要但具有挑战性的任务。已经提出了各种生成模型来产生类似药物样的分子。但是，这些生成模型在设计带有新型脚手架的湿牌验证和靶标特异性分子的能力几乎没有得到验证。我们在这里提出了一种生成深度学习（GDL）模型，一种分布学习条件复发性神经网络（CRNN），以生成针对给定的生物学目标的量身定制的虚拟化合物库。然后将GDL模型应用于RIPK1。针对生成的量身定制的复合库和随后的生物活性评估的虚拟筛查导致发现有效的选择性RIPK1抑制剂，并具有先前未报告的脚手架RI-962。该化合物在保护细胞免受坏死性的影响方面表现出有效的体外活性，并且在两个炎症模型中具有良好的体内功效。总体而言，这些发现证明了我们的GDL模型在产生无未报告脚手的命中/铅化合物方面的能力，这突出了在药物发现中深入学习的巨大潜力。
在早期药物开发期间，通过新型脚手架进行新的起始活跃化合物是一项重要但具有挑战性的任务。在这里，作者提出了一个生成深度学习模型，并应用了此模型，他们发现了具有先前未报告的脚手架的有效且高度选择性的RIPK1抑制剂。
The retrieval of hit/lead compounds with novel scaffolds during early drug development is an important but challenging task. Various generative models have been proposed to create drug-like molecules. However, the capacity of these generative models to design wet-lab-validated and target-specific molecules with novel scaffolds has hardly been verified. We herein propose a generative deep learning (GDL) model, a distribution-learning conditional recurrent neural network (cRNN), to generate tailor-made virtual compound libraries for given biological targets. The GDL model is then applied to RIPK1. Virtual screening against the generated tailor-made compound library and subsequent bioactivity evaluation lead to the discovery of a potent and selective RIPK1 inhibitor with a previously unreported scaffold, RI-962. This compound displays potent in vitro activity in protecting cells from necroptosis, and good in vivo efficacy in two inflammatory models. Collectively, the findings prove the capacity of our GDL model in generating hit/lead compounds with unreported scaffolds, highlighting a great potential of deep learning in drug discovery.
登录
查看更多内容
影响因子：
21.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
18.2
作者：
Gómez-Bombarelli R;Wei JN;Duvenaud D;Hernández-Lobato JM;Sánchez-Lengeling B;Sheberla D;Aguilera-Iparraguirre J;Hirzel TD;Adams RP;Aspuru-Guzik A
通讯作者：
Aspuru-Guzik A
影响因子：
8.6
作者：
Ertl P;Schuffenhauer A
通讯作者：
Schuffenhauer A
影响因子：
5.6
作者：
Irwin JJ;Sterling T;Mysinger MM;Bolstad ES;Coleman RG
通讯作者：
Coleman RG
影响因子：
14.9
作者：
Gaulton A;Hersey A;Nowotka M;Bento AP;Chambers J;Mendez D;Mutowo P;Atkinson F;Bellis LJ;Cibrián-Uhalte E;Davies M;Dedman N;Karlsson A;Magariños MP;Overington JP;Papadatos G;Smit I;Leach AR
通讯作者：
Leach AR