Bayesian Modeling and Intrabacterial Drug Metabolism Applied to Drug-Resistant Staphylococcus aureus.
Bayesian Modeling and Intrabacterial Drug Metabolism Applied to Drug-Resistant Staphylococcus aureus.
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DOI：
10.1021/acsinfecdis.1c00265
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发表时间：
2021-08-13
影响因子：
5.3
通讯作者：
Freundlich JS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Patel JS;Norambuena J;Al-Tameemi H;Ahn YM;Perryman AL;Wang X;Daher SS;Occi J;Russo R;Park S;Zimmerman M;Ho HP;Perlin DS;Dartois V;Ekins S;Kumar P;Connell N;Boyd JM;Freundlich JS
我们提出了贝叶斯建模的应用，以确定化学工具和/或药物发现实体相关的耐药金黄色葡萄球菌感染。通过建模预测喹啉JSF-3151，然后经验性地证明其对体外培养的临床甲氧西林和万古霉素耐药菌株具有活性，同时在甲氧西林耐药S.金黄色葡萄球菌感染。我们强调了细菌内药物代谢（IBDM）方法的实用性，以探测JSF-3151在细菌内转化的机制。我们还确定并验证了两种耐药机制。金黄色葡萄球菌：一种机制涉及脂质运载蛋白表达的增加，另一种机制由偶氮还原酶功能的丧失引起。计算和实验的方法，发现一种抗菌剂，并阐明耐药机制共同持有承诺，以促进我们对耐药S的治疗方案的理解。金黄色。
We present the application of Bayesian modeling to identify chemical tools and/or drug discovery entities pertinent to drug-resistant Staphylococcus aureus infections. The quinoline JSF-3151 was predicted by modeling and then empirically demonstrated to be active against in vitro cultured clinical methicillin- and vancomycin-resistant strains while also exhibiting efficacy in a mouse peritonitis model of methicillin-resistant S. aureus infection. We highlight the utility of an intrabacterial drug metabolism (IBDM) approach to probe the mechanism by which JSF-3151 is transformed within the bacteria. We also identify and then validate two mechanisms of resistance in S. aureus: one mechanism involves increased expression of a lipocalin protein and the other arises from the loss of function of an azoreductase. The computational and experimental approaches, discovery of an antibacterial agent, and elucidated resistance mechanisms collectively hold promise to advance our understanding of therapeutic regimens for drug-resistant S. aureus.
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