Jagged1-Notch1-deployed tumor perivascular niche promotes breast cancer stem cell phenotype through Zeb1.
Jagged1-Notch1-deployed tumor perivascular niche promotes breast cancer stem cell phenotype through Zeb1.
复制标题
DOI：
10.1038/s41467-020-18860-4
复制
发表时间：
2020-10-12
影响因子：
16.6
通讯作者：
Yang S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jiang H;Zhou C;Zhang Z;Wang Q;Wei H;Shi W;Li J;Wang Z;Ou Y;Wang W;Wang H;Zhang Q;Sun W;Sun P;Yang S
锌指 E 盒结合同源盒 1 (Zeb1) 已被证明参与癌症干细胞 (CSC) 特性的获得。然而，来自肿瘤微环境 (TME) 的信号如何导致 Zeb1 表达异常尚不清楚。在这里，我们证明 Zeb1 缺失会抑制乳腺癌的干细胞性、定植和表型可塑性。此外，我们证明，通过直接的细胞间接触，TME 衍生的内皮细胞向邻近的乳腺 CSC 提供 Notch 配体 Jagged1 (Jag1)，导致 Zeb1 依赖于 Notch1 的上调。反过来，肿瘤细胞中的异位 Zeb1 会增加 VEGFA 的产生，并以旁分泌方式相互诱导内皮细胞 Jag1。 Zeb1的耗竭破坏了肿瘤血管周围生态位中的这种正反馈环，最终减少了体内和体外肿瘤的发生和进展。在这项工作中，我们强调，靶向血管分泌素 Jag1-Notch1-Zeb1-VEGFA 环可降低乳腺癌的侵袭性，从而增强抗血管生成治疗的疗效。已知转录因子 Zeb1 可促进乳腺癌的肿瘤发生和干细胞性。作者在此表明，肿瘤内皮 Jagged1 诱导 Notch1 信号传导激活，并增加邻近乳腺癌干细胞中 Zeb1 的表达，从而促进肿瘤侵袭性。
Zinc finger E-box binding homeobox 1 (Zeb1) has been demonstrated to participate in the acquisition of the properties of cancer stem cells (CSCs). However, it is largely unknown how signals from the tumor microenvironment (TME) contribute to aberrant Zeb1 expression. Here, we show that Zeb1 depletion suppresses stemness, colonization and the phenotypic plasticity of breast cancer. Moreover, we demonstrate that, with direct cell-cell contact, TME-derived endothelial cells provide the Notch ligand Jagged1 (Jag1) to neighboring breast CSCs, leading to Notch1-dependent upregulation of Zeb1. In turn, ectopic Zeb1 in tumor cells increases VEGFA production and reciprocally induces endothelial Jag1 in a paracrine manner. Depletion of Zeb1 disrupts this positive feedback loop in the tumor perivascular niche, which eventually lessens tumor initiation and progression in vivo and in vitro. In this work, we highlight that targeting the angiocrine Jag1-Notch1-Zeb1-VEGFA loop decreases breast cancer aggressiveness and thus enhances the efficacy of antiangiogenic therapy. The transcription factor Zeb1 is known to promote tumorigenesis and stemness in breast cancer. Here the authors show that tumor endothelial Jagged1 induces activation of Notch1 signaling and increases Zeb1 expression in neighboring breast cancer stem cells, promoting tumor aggressiveness.
登录
查看更多内容
影响因子：
8
作者：
Langer EM;Kendsersky ND;Daniel CJ;Kuziel GM;Pelz C;Murphy KM;Capecchi MR;Sears RC
通讯作者：
Sears RC
影响因子：
50.3
作者：
Hanahan, Douglas;Coussens, Lisa M.
通讯作者：
Coussens, Lisa M.
影响因子：
15.9
作者：
Chao, Chi-Hong;Chang, Chao-Ching;Chang, Chun-Ju
通讯作者：
Chang, Chun-Ju
影响因子：
4.7
作者：
Hossain, Fokhrul;Sorrentino, Claudia;Miele, Lucio
通讯作者：
Miele, Lucio
ZEB1 上调乳腺癌中 VEGF 表达并刺激血管生成
影响因子：
3.7
作者：
Liu L;Tong Q;Liu S;Cui J;Zhang Q;Sun W;Yang S
通讯作者：
Yang S