Optogenetic inhibition of D1R containing nucleus accumbens neurons alters cocaine-mediated regulation of Tiam1.
Optogenetic inhibition of D1R containing nucleus accumbens neurons alters cocaine-mediated regulation of Tiam1.
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DOI：
10.3389/fnmol.2013.00013
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发表时间：
2013
影响因子：
4.8
通讯作者：
Lobo MK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chandra R;Lenz JD;Gancarz AM;Chaudhury D;Schroeder GL;Han MH;Cheer JF;Dietz DM;Lobo MK
接触精神兴奋剂会导致纹状体中棘神经元（MSN）的结构和突触可塑性。这些细胞适应源自与肌动蛋白细胞骨架重排高度相关的基因改变，例如 T 淋巴瘤侵袭和转移 1 (Tiam1)。先前的研究表明，含有多巴胺受体 1 (D1) 的纹状体 MSN 在介导精神兴奋剂诱导的可塑性变化中发挥着至关重要的作用。伏隔核 (NAc) 中的这些 D1-MSN 积极调节药物寻求、奖励和运动行为效应以及精神兴奋药物的形态适应。在这里，我们证明主动自我施用可卡因的大鼠表现出 NAc 中 Tiam1 水平降低。为了进一步检查 Tiam1 中这些变化的细胞类型特异性贡献，我们使用光遗传学选择性地操纵 NAc D1-MSN 或多巴胺受体 2 (D2) 表达 MSN。我们发现，D1-MSN（而非 D2-MSN）重复激活视紫红质通道 2 会导致 Tiam1 水平下调，类似于可卡因的作用。此外，D2-MSN 的激活会导致可卡因介导的运动行为反应迟钝，但不会改变 Tiam1 水平。然后我们检查了 D1-MSN 对可卡因介导的 Tiam1 减少的贡献。使用光激活氯泵 eNpHR3.0（增强型 Natronomonas pharaonis 盐视紫红质 3.0），我们在可卡因暴露期间选择性抑制 D1-MSN，从而导致可卡因诱导的运动敏化的行为阻断。此外，在可卡因暴露期间抑制这些 NAc D1-MSN 可逆转 Tiam1 基因表达和蛋白质水平的下调。这些数据表明，利用光遗传学改变特定神经回路的活动可以影响精神兴奋剂介导的行为和功能的潜在分子基础。
Exposure to psychostimulants results in structural and synaptic plasticity in striatal medium spiny neurons (MSNs). These cellular adaptations arise from alterations in genes that are highly implicated in the rearrangement of the actin-cytoskeleton, such as T-lymphoma invasion and metastasis 1 (Tiam1). Previous studies have demonstrated a crucial role for dopamine receptor 1 (D1)-containing striatal MSNs in mediating psychostimulant induced plasticity changes. These D1-MSNs in the nucleus accumbens (NAc) positively regulate drug seeking, reward, and locomotor behavioral effects as well as the morphological adaptations of psychostimulant drugs. Here, we demonstrate that rats that actively self-administer cocaine display reduced levels of Tiam1 in the NAc. To further examine the cell type-specific contribution to these changes in Tiam1 we used optogenetics to selectively manipulate NAc D1-MSNs or dopamine receptor 2 (D2) expressing MSNs. We find that repeated channelrhodopsin-2 activation of D1-MSNs but not D2-MSNs caused a down-regulation of Tiam1 levels similar to the effects of cocaine. Further, activation of D2-MSNs, which caused a late blunted cocaine-mediated locomotor behavioral response, did not alter Tiam1 levels. We then examined the contribution of D1-MSNs to the cocaine-mediated decrease of Tiam1. Using the light activated chloride pump, eNpHR3.0 (enhanced Natronomonas pharaonis halorhodopsin 3.0), we selectively inhibited D1-MSNs during cocaine exposure, which resulted in a behavioral blockade of cocaine-induced locomotor sensitization. Moreover, inhibiting these NAc D1-MSNs during cocaine exposure reversed the down-regulation of Tiam1 gene expression and protein levels. These data demonstrate that altering activity in specific neural circuits with optogenetics can impact the underlying molecular substrates of psychostimulant-mediated behavior and function.
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通讯作者：
--
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--
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通讯作者：
Hope BT