mTOR regulates cellular iron homeostasis through tristetraprolin.
mTOR regulates cellular iron homeostasis through tristetraprolin.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2012.10.001
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发表时间：
2012-11-07
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Ardehali H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bayeva M;Khechaduri A;Puig S;Chang HC;Patial S;Blackshear PJ;Ardehali H
铁是一种重要的辅因子，具有独特的氧化还原特性。铁调节蛋白1和2(Irp1/2)是细胞铁稳态的重要调节因子，但对其他途径在这一过程中的作用知之甚少。在这里，我们报道了哺乳动物靶标雷帕霉素(MTOR)通过调节转铁蛋白受体1(TfR1)的稳定性和改变细胞铁通量来调节铁的稳态。机制研究发现，参与抗炎反应的蛋白Tristetraprolin(TTP)是mTOR的下游靶点，与TfR1mRNA结合并促进TfR1mRNA的降解。我们还表明，TTP是由铁螯合强烈诱导的，促进哺乳动物和酵母细胞中需要铁的基因的下调，并调节低铁状态下的生存。综上所述，我们的数据揭示了代谢、炎症和铁调节途径之间的联系，并指出哺乳动物中存在类似酵母的TTP介导的铁保护计划。
Iron is an essential cofactor with unique redox properties. Iron regulatory proteins 1 and 2 (IRP1/2) have been established as important regulators of cellular iron homeostasis, but little is known about the role of other pathways in this process. Here we report that the mammalian target of rapamycin (mTOR) regulates iron homeostasis by modulating transferrin receptor 1 (TfR1) stability and altering cellular iron flux. Mechanistic studies identify tristetraprolin (TTP), a protein involved in anti-inflammatory response, as the downstream target of mTOR that binds to and enhances degradation of TfR1 mRNA. We also show that TTP is strongly induced by iron chelation, promotes downregulation of iron-requiring genes in both mammalian and yeast cells, and modulates survival in low-iron states. Taken together, our data uncover a link between metabolic, inflammatory, and iron regulatory pathways, and point towards the existence of a yeast-like TTP-mediated iron conservation program in mammals.
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