The choice between p53-induced senescence and quiescence is determined in part by the mTOR pathway.
The choice between p53-induced senescence and quiescence is determined in part by the mTOR pathway.
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DOI：
10.18632/aging.100160
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发表时间：
2010-06
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Blagosklonny MV
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Korotchkina LG;Leontieva OV;Bukreeva EI;Demidenko ZN;Gudkov AV;Blagosklonny MV
p53 的瞬时诱导可导致可逆的静止和不可逆的衰老。使用nutlin-3a（一种激活p53而不引起DNA损伤的小分子），我们之前已经鉴定了nutlin-3a引起静止的细胞系。重要的是，nutlin-3a 通过主动抑制衰老程序（同时仍引起细胞周期停滞）来引起静止。值得注意的是，在这些细胞中，nutlin-3a 抑制了 mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶标）途径，已知该途径参与衰老程序。在这里，我们发现 shRNA 介导的 mTOR 负调节因子 TSC2 的敲低，在这些被 nutlin 捕获的细胞中部分地将静止转变为衰老。因此，在黑色素瘤细胞系和小鼠胚胎成纤维细胞中，由于 p53 激活而容易发生衰老，nutlin-3a 未能抑制 mTOR。 在这些易于衰老的细胞中，mTOR 抑制剂雷帕霉素将 nutlin-3a 诱导的衰老转变为静止。我们得出的结论是，mTOR 通路的状态可以（至少部分）决定 p53 抑制细胞在衰老和静止之间的选择。
Transient induction of p53 can cause reversible quiescence and irreversible senescence. Using nutlin-3a (a small molecule that activates p53 without causing DNA damage), we have previously identified cell lines in which nutlin-3a caused quiescence. Importantly, nutlin-3a caused quiescence by actively suppressing the senescence program (while still causing cell cycle arrest). Noteworthy, in these cells nutlin-3a inhibited the mTOR (mammalian Target of Rapamycin) pathway, which is known to be involved in the senescence program. Here we showed that shRNA-mediated knockdown of TSC2, a negative regulator of mTOR, partially converted quiescence into senescence in these nutlin-arrested cells. In accord, in melanoma cell lines and mouse embryo fibroblasts, which easily undergo senescence in response to p53 activation, nutlin-3a failed to inhibit mTOR. In these senescence-prone cells, the mTOR inhibitor rapamycin converted nutlin-3a-induced senescence into quiescence. We conclude that status of the mTOR pathway can determine, at least in part, the choice between senescence and quiescence in p53-arrested cells.
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