Design of Bcl-2 and Bcl-xL inhibitors with subnanomolar binding affinities based upon a new scaffold.
Design of Bcl-2 and Bcl-xL inhibitors with subnanomolar binding affinities based upon a new scaffold.
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DOI：
10.1021/jm300178u
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发表时间：
2012-05-24
影响因子：
7.3
通讯作者：
Wang, Shaomeng
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhou, Haibin;Chen, Jianfang;Meagher, Jennifer L.;Yang, Chao-Yie;Aguilar, Angelo;Liu, Liu;Bai, Longchuan;Gong, Xin;Cai, Qian;Fang, Xueliang;Stuckey, Jeanne A.;Wang, Shaomeng
采用基于结构的策略，我们设计了一类新的有效的抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的小分子抑制剂。基于Bcl-xL和FDA批准的药物的晶体结构设计了具有新支架的初始先导化合物，发现其对Bcl-2和Bcl-xL的亲和力均为100 μM。将该弱先导物连接到另一个衍生自Abbott的ABT-737的弱亲和力片段导致结合亲和力提高> 10，000倍。进一步优化最终产生了对Bcl-2和Bcl-xL具有亚纳摩尔结合亲和力和有效细胞活性的化合物。最佳化合物（21）以Ki < 1 nM结合Bcl-xL和Bcl-2，以60-90 nM的IC 50值抑制H146和H1417小细胞肺癌细胞系中的细胞生长，并在30-100 nM下诱导H146癌细胞系中的稳健细胞死亡。
Employing a structure-based strategy, we have designed a new class of potent small-molecule inhibitors of the anti-apoptotic proteins Bcl-2 and Bcl-xL. An initial lead compound with a new scaffold was designed based upon the crystal structure of Bcl-xL and FDA-approved drugs and was found to have an affinity of 100 μM to both Bcl-2 and Bcl-xL. Linking this weak lead to another weak-affinity fragment derived from Abbott's ABT-737 led to an improvement of the binding affinity by a factor of >10,000. Further optimization ultimately yielded compounds with subnanomolar binding affinities to both Bcl-2 and Bcl-xL and potent cellular activity. The best compound (21) binds to Bcl-xL and Bcl-2 with Ki < 1 nM, inhibits cell growth in the H146 and H1417 small-cell lung cancer cell lines with IC50 values of 60–90 nM and induces robust cell death in the H146 cancer cell line at 30–100 nM.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
3.6
作者：
Hartwig, JF;Kawatsura, M;Alcazar-Roman, LM
通讯作者：
Alcazar-Roman, LM
影响因子：
7.3
作者：
Feng, Yu;Ding, Xiao;Liu, Dongxiang
通讯作者：
Liu, Dongxiang
影响因子：
7.3
作者：
Di Micco, Simone;Vitale, Romina;Bifulco, Giuseppe
通讯作者：
Bifulco, Giuseppe
影响因子：
4.4
作者：
JORGENSEN, WL;CHANDRASEKHAR, J;KLEIN, ML
通讯作者：
KLEIN, ML