Nicotinic acid receptor GPR109A is down-regulated in human macrophage-derived foam cells.
Nicotinic acid receptor GPR109A is down-regulated in human macrophage-derived foam cells.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0062934
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Choudhury RP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chai JT;Digby JE;Ruparelia N;Jefferson A;Handa A;Choudhury RP
烟酸（NA）在人类成像研究中消退动脉粥样硬化，并减少小鼠动脉粥样硬化，由骨髓细胞介导，不依赖于脂蛋白。由于GPR 109 A由人单核细胞表达，我们假设NA可能驱动泡沫细胞的胆固醇流出。NA使LPS诱导的THP-1细胞MCP-1和TNFα mRNA转录分别降低76.6±12.2%（P<0.01）和56.1±11.5%（P<0.01），但使LPS诱导的PPARγ和下游效应分子CD 36 mRNA转录分别降低536.5±46.4%（P<0.001）和116.8±19.8%（P<0.01）。直接激活PPARγ可使THP-1源性泡沫细胞胆固醇流出增加37.7±3.1%（P<0.01），LXRα和ABCG 1的转录分别增加87.9±9.5%（P<0.001）和101.2±15.5%（P<0.01），NA对泡沫细胞胆固醇流出和关键RCT基因转录均无影响。在泡沫细胞诱导后，NA失去了对PPARγ和cAMP通路的作用，因为其受体GPR 109 A在泡沫细胞转化中下调。这一观察结果在人颈动脉斑块中得到证实。总之，尽管NA对人巨噬细胞具有抗炎作用，但由于GPR 109 A下调，它对胆固醇逆向转运中的泡沫细胞没有影响。
Nicotinic acid (NA) regresses atherosclerosis in human imaging studies and reduces atherosclerosis in mice, mediated by myeloid cells, independent of lipoproteins. Since GPR109A is expressed by human monocytes, we hypothesized that NA may drive cholesterol efflux from foam cells. In THP-1 cells NA suppressed LPS-induced mRNA transcription of MCP-1 by 76.6±12.2% (P<0.01) and TNFα by 56.1±11.5% (P<0.01), yet restored LPS-induced suppression of PPARγ transcription by 536.5±46.4% (P<0.001) and its downstream effector CD36 by 116.8±19.8% (P<0.01). Whilst direct PPARγ-agonism promoted cholesterol efflux from THP-1 derived foam cells by 37.7±3.1% (P<0.01) and stimulated transcription of LXRα by 87.9±9.5% (P<0.001) and ABCG1 by 101.2±15.5% (P<0.01), NA showed no effect in foam cells on either cholesterol efflux or key RCT genes transcription. Upon foam cell induction, NA lost its effect on PPARγ and cAMP pathways, since its receptor, GPR109A, was down-regulated by foam cell transformation. This observation was confirmed in explanted human carotid plaques. In conclusion, despite NA’s anti-inflammatory effect on human macrophages, it has no effect on foam cells in reverse cholesterol transport; due to GPR109A down-regulation.
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