Targeting non-canonical pathways as a strategy to modulate the sodium iodide symporter.
Targeting non-canonical pathways as a strategy to modulate the sodium iodide symporter.
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将非正则途径作为调节钠碘转运体的一种策略。
DOI：
10.1016/j.chembiol.2021.07.016
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发表时间：
2022-03-17
影响因子：
8.6
通讯作者：
McCabe CJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Read ML;Brookes K;Thornton CEM;Fletcher A;Nieto HR;Alshahrani M;Khan R;Borges de Souza P;Zha L;Webster JRM;Alderwick LJ;Campbell MJ;Boelaert K;Smith VE;McCabe CJ
钠碘同向转运体（NIS）的功能是转运碘，并且对于癌细胞的成功放射性碘消融至关重要。加强NIS功能和减少放射性碘治疗后复发的方法受到抑制NIS的致癌途径以及NIS调节的固有复杂性的阻碍。在这里，我们利用NIS进行高通量药物筛选，并对先导化合物进行严格的评估，以确定和靶向支撑NIS功能的关键过程。我们发现，多种蛋白酶抑制途径，包括蛋白酶体降解和自噬，是核心的细胞处理的NIS。利用靶向不同分子过程的抑制剂，我们精确定位了组合药物策略，使放射性碘摄取增加>5倍。我们还揭示了人类肿瘤中核心蛋白质稳态基因的显著失调，确定了13基因风险评分分类器作为放射性碘治疗患者复发的独立预测因子。因此，我们提出并讨论了NIS功能的细胞内处理的目标步骤的模型。YFP生物传感器识别FDA批准的增加细胞内碘的药物确定了控制NIS同向转运体活性的蛋白质稳态途径。设计了预测甲状腺癌复发的13基因风险评分分类器。研究恢复钠碘同向转运体（NIS）功能的关键药物非经典途径。他们确定了NIS细胞内加工的机制，这些机制可以用于治疗用放射性碘治疗的患者，这些患者通常具有较差的临床结局。
The sodium iodide symporter (NIS) functions to transport iodide and is critical for successful radioiodide ablation of cancer cells. Approaches to bolster NIS function and diminish recurrence post-radioiodide therapy are impeded by oncogenic pathways that suppress NIS, as well as the inherent complexity of NIS regulation. Here, we utilize NIS in high-throughput drug screening and undertake rigorous evaluation of lead compounds to identify and target key processes underpinning NIS function. We find that multiple proteostasis pathways, including proteasomal degradation and autophagy, are central to the cellular processing of NIS. Utilizing inhibitors targeting distinct molecular processes, we pinpoint combinatorial drug strategies giving robust >5-fold increases in radioiodide uptake. We also reveal significant dysregulation of core proteostasis genes in human tumors, identifying a 13-gene risk score classifier as an independent predictor of recurrence in radioiodide-treated patients. We thus propose and discuss a model for targetable steps of intracellular processing of NIS function. YFP biosensor identifies FDA-approved drugs that increase intracellular iodide Proteostasis pathways central to control of NIS symporter activity are identified A 13-gene risk score classifier predictive of thyroid cancer recurrence is devised A model for targetable steps of intracellular processing of NIS is proposed Read et al. investigate the key druggable non-canonical pathways to recover function of the sodium iodide symporter (NIS). They identify mechanisms in NIS intracellular processing that could be exploited therapeutically for patients treated with radioiodide who typically have poorer clinical outcomes.
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影响因子：
7.3
作者：
Gao J;Aksoy BA;Dogrusoz U;Dresdner G;Gross B;Sumer SO;Sun Y;Jacobsen A;Sinha R;Larsson E;Cerami E;Sander C;Schultz N
通讯作者：
Schultz N
实现癌症基因组数据的共同愿景。
DOI：
10.1056/nejmp1607591
发表时间：
2016-09-22
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Grossman RL;Heath AP;Ferretti V;Varmus HE;Lowy DR;Kibbe WA;Staudt LM
通讯作者：
Staudt LM
DOI：
10.1056/nejmoa1209288
发表时间：
2013-02-14
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Ho AL;Grewal RK;Leboeuf R;Sherman EJ;Pfister DG;Deandreis D;Pentlow KS;Zanzonico PB;Haque S;Gavane S;Ghossein RA;Ricarte-Filho JC;Domínguez JM;Shen R;Tuttle RM;Larson SM;Fagin JA
通讯作者：
Fagin JA
影响因子：
11.5
作者：
Cheng, Sonia;Serra, Stefano;Asa, Sylvia L.
通讯作者：
Asa, Sylvia L.
影响因子：
8
作者：
Giordano, TJ;Kuick, R;Nikiforov, YE
通讯作者：
Nikiforov, YE