ERK and USP5 govern PD-1 homeostasis via deubiquitination to modulate tumor immunotherapy.
ERK and USP5 govern PD-1 homeostasis via deubiquitination to modulate tumor immunotherapy.
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DOI：
10.1038/s41467-023-38605-3
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发表时间：
2023-05-19
影响因子：
16.6
通讯作者：
Zhang, Jinfang
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xiao, Xiangling;Shi, Jie;He, Chuan;Bu, Xia;Sun, Yishuang;Gao, Minling;Xiang, Bolin;Xiong, Wenjun;Dai, Panpan;Mao, Qi;Xing, Xixin;Yao, Yingmeng;Yu, Haisheng;Xu, Gaoshan;Li, Siqi;Ren, Yan;Chen, Baoxiang;Jiang, Congqing;Meng, Geng;Lee, Yu-Ru;Wei, Wenyi;Freeman, Gordon J.;Xie, Conghua;Zhang, Jinfang
程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是T细胞上的抑制性受体，在促进癌症免疫逃避中起重要作用。虽然已经报道了调节PD-1稳定性的泛素E3连接酶，但控制PD-1稳态以调节肿瘤免疫治疗的去泛素化酶仍然未知。在这里，我们将泛素特异性蛋白酶5（USP 5）鉴定为PD-1的真正去泛素化酶。在机制上，USP 5与PD-1相互作用，导致PD-1的去泛素化和稳定化。此外，细胞外信号调节激酶（ERK）在Thr 234处磷酸化PD-1并促进PD-1与USP 5的相互作用。T细胞中Usp 5的条件性敲除增加效应细胞因子的产生并延缓小鼠中的肿瘤生长。USP 5抑制与曲美替尼或抗CTLA-4组合对抑制小鼠中的肿瘤生长具有累加效应。总之，这项研究描述了ERK/USP 5介导的PD-1调节的分子机制，并确定了增强抗肿瘤疗效的潜在组合治疗策略。泛素化和去泛素化过程调节PD-1的稳定性，影响T细胞生物学。在本文中，作者将泛素特异性蛋白酶5（USP 5）鉴定为PD-1的去泛素化酶，并表明USP 5抑制与MEK抑制剂或抗CTLA-4组合可以促进临床前模型中的抗肿瘤免疫应答。
The programmed cell death protein 1 (PD-1) is an inhibitory receptor on T cells and plays an important role in promoting cancer immune evasion. While ubiquitin E3 ligases regulating PD-1 stability have been reported, deubiquitinases governing PD-1 homeostasis to modulate tumor immunotherapy remain unknown. Here, we identify the ubiquitin-specific protease 5 (USP5) as a bona fide deubiquitinase for PD-1. Mechanistically, USP5 interacts with PD-1, leading to deubiquitination and stabilization of PD-1. Moreover, extracellular signal-regulated kinase (ERK) phosphorylates PD-1 at Thr234 and promotes PD-1 interaction with USP5. Conditional knockout of Usp5 in T cells increases the production of effector cytokines and retards tumor growth in mice. USP5 inhibition in combination with Trametinib or anti-CTLA-4 has an additive effect on suppressing tumor growth in mice. Together, this study describes a molecular mechanism of ERK/USP5-mediated regulation of PD-1 and identifies potential combinatorial therapeutic strategies for enhancing anti-tumor efficacy. Ubiquitination and deubiquitination processes regulate the stability of PD-1, affecting T cell biology. Here the authors identify the ubiquitin-specific protease 5 (USP5) as a deubiquitinase for PD-1 and show that USP5 inhibition in combination with a MEK inhibitor or anti-CTLA-4 could promote anti-tumor immune responses in preclinical models.
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DOI：
10.1084/jem.20160801
发表时间：
2017-04-03
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Juneja VR;McGuire KA;Manguso RT;LaFleur MW;Collins N;Haining WN;Freeman GJ;Sharpe AH
通讯作者：
Sharpe AH
DOI：
10.1038/nrd.2017.152
发表时间：
2018-01
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
Harrigan JA;Jacq X;Martin NM;Jackson SP
通讯作者：
Jackson SP
DOI：
10.1038/s41577-019-0218-4
发表时间：
2020-01
期刊：
Nature reviews. Immunology
影响因子：
--
作者：
Kalbasi A;Ribas A
通讯作者：
Ribas A
影响因子：
7.8
作者：
Pauken KE;Torchia JA;Chaudhri A;Sharpe AH;Freeman GJ
通讯作者：
Freeman GJ
影响因子：
158.5
作者：
Larkin, J.;Chiarion-Sileni, V.;Wolchok, J. D.
通讯作者：
Wolchok, J. D.