The novel 19q13 KRAB zinc-finger tumour suppressor ZNF382 is frequently methylated in oesophageal squamous cell carcinoma and antagonises Wnt/β-catenin signalling.
The novel 19q13 KRAB zinc-finger tumour suppressor ZNF382 is frequently methylated in oesophageal squamous cell carcinoma and antagonises Wnt/β-catenin signalling.
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新型 19q13 KRAB 锌指肿瘤抑制因子 ZNF382 在食管鳞状细胞癌中频繁甲基化，并拮抗 Wnt/β-catenin 信号传导。
DOI：
10.1038/s41419-018-0604-z
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发表时间：
2018-05-01
影响因子：
9
通讯作者：
Tao Q
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang C;Xiang T;Li S;Ye L;Feng Y;Pei L;Li L;Wang X;Sun R;Ren G;Tao Q
锌指蛋白(ZFP)是哺乳动物中最大的转录因子家族。约1/3的ZFP是Krüppel相关盒结构域(KRAB)-ZFP，参与调节细胞的分化、增殖、凋亡和肿瘤转化。我们最近发现ZNF382是一种新的KRAB-ZFP，由于频繁的启动子CpG甲基化，在多种癌症中表观遗传失活。然而，其在食道鳞状细胞癌中的表观遗传学改变、生物学功能/机制及其临床意义尚不清楚。在这里，我们证明了ZNF382在ESCC中的表达由于异常的启动子甲基化而被抑制，但在正常的食道组织中高表达。ZNF382启动子甲基化与食管癌分化程度相关。在沉默的ESCC细胞中恢复ZNF382的表达可通过诱导细胞凋亡来抑制肿瘤细胞的增殖和转移。重要的是，ZNF382可能通过直接与FZD1DVL2启动子结合来抑制Wnt/β-catenin信号和下游靶基因的表达。综上所述，我们的研究结果表明，ZNF382通过抑制Wnt/β-Catenin信号通路而发挥真正的肿瘤抑制作用，从而抑制食管癌的发病。
Zinc finger proteins (ZFPs) are the largest transcription factor family in mammals. About one-third of ZFPs are Krüppel-associated box domain (KRAB)-ZFPs and involved in the regulation of cell differentiation/proliferation/apoptosis and neoplastic transformation. We recently identified ZNF382 as a novel KRAB-ZFP epigenetically inactivated in multiple cancers due to frequent promoter CpG methylation. However, its epigenetic alterations, biological functions/mechanism and clinical significance in oesophageal squamous cell carcinoma (ESCC) are still unknown. Here, we demonstrate that ZNF382 expression was suppressed in ESCC due to aberrant promoter methylation, but highly expressed in normal oesophagus tissues. ZNF382 promoter methylation is correlated with ESCC differentiation levels. Restoration of ZNF382 expression in silenced ESCC cells suppressed tumour cell proliferation and metastasis through inducing cell apoptosis. Importantly, ZNF382 suppressed Wnt/β-catenin signalling and downstream target gene expression, likely through binding directly to FZD1 and DVL2 promoters. In summary, our findings demonstrate that ZNF382 functions as a bona fide tumour suppressor inhibiting ESCC pathogenesis through inhibiting the Wnt/β-catenin signalling pathway.
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