CD40 agonists alter tumor stroma and show efficacy against pancreatic carcinoma in mice and humans.
CD40 agonists alter tumor stroma and show efficacy against pancreatic carcinoma in mice and humans.
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DOI：
10.1126/science.1198443
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发表时间：
2011-03-25
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Vonderheide RH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Beatty GL;Chiorean EG;Fishman MP;Saboury B;Teitelbaum UR;Sun W;Huhn RD;Song W;Li D;Sharp LL;Torigian DA;O'Dwyer PJ;Vonderheide RH
免疫抑制性肿瘤微环境可以抑制抗肿瘤免疫，特别是在胰腺导管腺癌（PDA）中。由于 CD40 激活可以逆转免疫抑制并驱动抗肿瘤 T 细胞反应，因此我们在一小群患有手术无法治愈的 PDA 患者中测试了激动剂 CD40 抗体与吉西他滨化疗的组合，并观察到一些患者的肿瘤消退。我们在 PDA 基因工程小鼠模型中重现了这种治疗效果，并意外地发现肿瘤消退需要巨噬细胞，而不是 T 细胞或吉西他滨。 CD40激活的巨噬细胞迅速浸润肿瘤，具有杀瘤性，并促进肿瘤基质的消耗。因此，癌症免疫监视不一定依赖于治疗诱导的 T 细胞；相反，我们的研究结果证明了在癌症治疗中靶向肿瘤基质的 CD40 依赖性机制。
Immunosuppressive tumor microenvironments can restrain antitumor immunity, particularly in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA). Because CD40 activation can reverse immune suppression and drive antitumor T cell responses, we tested the combination of an agonist CD40 antibody with gemcitabine chemotherapy in a small cohort of patients with surgically incurable PDA and observed tumor regressions in some patients. We reproduced this treatment effect in a genetically engineered mouse model of PDA and found unexpectedly that tumor regression required macrophages but not T cells or gemcitabine. CD40-activated macrophages rapidly infiltrated tumors, became tumoricidal, and facilitated the depletion of tumor stroma. Thus, cancer immune surveillance does not necessarily depend on therapy-induced T cells; rather, our findings demonstrate a CD40-dependent mechanism for targeting tumor stroma in the treatment of cancer.
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影响因子：
64.8
作者：
Ridge, JP;Di Rosa, F;Matzinger, P
通讯作者：
Matzinger, P
影响因子：
50.3
作者：
Hingorani, SR;Wang, LF;Tuveson, DA
通讯作者：
Tuveson, DA
DOI：
10.1126/science.1171362
发表时间：
2009-06-12
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Olive KP;Jacobetz MA;Davidson CJ;Gopinathan A;McIntyre D;Honess D;Madhu B;Goldgraben MA;Caldwell ME;Allard D;Frese KK;Denicola G;Feig C;Combs C;Winter SP;Ireland-Zecchini H;Reichelt S;Howat WJ;Chang A;Dhara M;Wang L;Rückert F;Grützmann R;Pilarsky C;Izeradjene K;Hingorani SR;Huang P;Davies SE;Plunkett W;Egorin M;Hruban RH;Whitebread N;McGovern K;Adams J;Iacobuzio-Donahue C;Griffiths J;Tuveson DA
通讯作者：
Tuveson DA
影响因子：
45.3
作者：
Jaffee, EM;Hruban, RH;Yeo, CJ
通讯作者：
Yeo, CJ
影响因子：
45.3
作者：
Burris, HA;Moore, MJ;VanHoff, DD
通讯作者：
VanHoff, DD