Targeting Nicotinamide N-Methyltransferase and miR-449a in EGFR-TKI-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer Cells.
Targeting Nicotinamide N-Methyltransferase and miR-449a in EGFR-TKI-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer Cells.
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DOI：
10.1016/j.omtn.2018.03.011
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发表时间：
2018-06-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Lee SK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bach DH;Kim D;Bae SY;Kim WK;Hong JY;Lee HJ;Rajasekaran N;Kwon S;Fan Y;Luu TT;Shin YK;Lee J;Lee SK
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）作为肺癌患者的靶向治疗药物在临床上得到了广泛应用，但获得性耐药的发生限制了其疗效。烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）是一种与癌症相关的代谢酶，通常在各种人类肿瘤中过表达。新出现的证据还表明，microRNAs（miRNAs）在调节肿瘤进展中对标准疗法的反应的功能丧失。然而，它们在调节耐药肿瘤发生发展中的确切作用仍然知之甚少。在此，我们建立了EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）模型，并观察到肿瘤细胞中NNMT和miR-449 a的表达水平之间存在负相关性。此外，NNMT的敲低抑制了p-Akt和肿瘤发生，而miR-449 a的重新表达诱导了磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN），并抑制了肿瘤生长。此外，抗肿瘤剂芫花定显著上调miR-449 a水平，同时严重抑制NNMT表达。这些发现提示了一种克服EGFR-TKI对NSCLC治疗耐药性的新治疗方法。
Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) are used clinically as target therapies for lung cancer patients, but the occurrence of acquired drug resistance limits their efficacy. Nicotinamide N-methyltransferase (NNMT), a cancer-associated metabolic enzyme, is commonly overexpressed in various human tumors. Emerging evidence also suggests a crucial loss of function of microRNAs (miRNAs) in modulating tumor progression in response to standard therapies. However, their precise roles in regulating the development of drug-resistant tumorigenesis are still poorly understood. Herein, we established EGFR-TKI-resistant non-small-cell lung cancer (NSCLC) models and observed a negative correlation between the expression levels of NNMT and miR-449a in tumor cells. Additionally, knockdown of NNMT suppressed p-Akt and tumorigenesis, while re-expression of miR-449a induced phosphatase and tensin homolog (PTEN), and inhibited tumor growth. Furthermore, yuanhuadine, an antitumor agent, significantly upregulated miR-449a levels while critically suppressing NNMT expression. These findings suggest a novel therapeutic approach for overcoming EGFR-TKI resistance to NSCLC treatment.
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